Влияние амитриптилина, рисперидона и нооклерина на поведение самок и самцов крыс в вальпроатной модели аутизма

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Аутизм — расстройство, сопровождающееся тревожностью и стереотипностью, чаще диагностируется у мальчиков. Поэтому разработка подходов к коррекции поведенческих нарушений при аутизме с учётом половых различий особенно актуальна.

Цель. Оценить влияние амитриптилина, рисперидона и нооклерина на тревожное и стереотипное поведение крыс в вальпроатной модели аутизма c учётом половых различий.

Материал и методы. Тревожное и стереотипное поведение крыс в модели аутизма, индуцированной пренатальным введением вальпроевой кислоты, изучали на 32 самцах и 32 самках после 30-дневного подкожного введения амитриптилина (4 мг/кг), рисперидона (1 мг/кг), нооклерина (20 мг/кг) в сравнении с контролем (8 самцов, 8 самок) в тестах «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Экстраполяционное избавление», «Закапывание шариков». Статистическую обработку выполнили в GraphPad Prism 8.0.1 с использованием однофакторного ANOVA.

Результаты. В «Приподнятом крестообразном лабиринте» у крыс с аутизмом отмечали увеличение тревожности: уменьшение как времени нахождения в «открытых рукавах» в 3,0 (р=0,00001) у самок и 1,9 (р=0,00001) раза у самцов, так и количества заходов в «открытые рукава» в 1,9 (p=0,002) у самок и 4,2 (p=0,0001) раза у самцов относительно контроля. Введение амитриптилина и нооклерина самцам в модели аутизма снижало тревожность: увеличение времени нахождения в «открытых рукавах» в 3,7 (р=0,001) и 3,9 (р=0,0001) раза, а также увеличение числа заходов в «открытые рукава» в 5,3 (p=0,0001) раза в случае самцов и в 2,5 (p=0,003) раза в случае самок. У самок только нооклерин проявил анксиолитический эффект. В «Экстраполяционном избавлении» отмечалось увеличение тревожности [увеличение времени совершения прыжков в 3,3 (р=0,0004) раза и их количества в 2,3 (p=0,004) раза] у самок с аутизмом по сравнению с контролем. Введение всех исследуемых препаратов нормализовало этот показатель. Стереотипность отмечали у крыс обоего пола в модели аутизма: количество нетронутых шариков было у самцов в 4,8 (р=0,00002) раза и самок в 4,2 (р=0,003) раза меньше контрольных. Введение всех исследуемых препаратов нормализовало данный показатель.

Заключение. Нооклерин проявлял анксиолитический эффект у крыс обоего пола в модели аутизма, амитриптилин — только у самцов. На модели повышенного стресса тревожность развивалась лишь у самок, и все исследуемые препараты демонстрировали анксиолитическое действие.

Об авторах

Дмитрий Олегович Никитин

Казанский государственный медицинский университет

Email: richard4777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5773-867X
SPIN-код: 3132-2628

канд. мед. наук, асс., каф. фармакологии

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Елена Валерьевна Валеева

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vevaleeva@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-7080-3878
SPIN-код: 4670-8980

канд. биол. наук, ст. науч. сотр., отдел молекулярной генетики, ЦНИЛ

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Любовь Сергеевна Никифорова

Казанский государственный медицинский университет

Email: nikiforova.liuba.99@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1613-9749
SPIN-код: 3251-5206

врач клин. лаб. диагностики

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Ирина Ивановна Семина

Казанский государственный медицинский университет

Email: seminai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3515-0845
SPIN-код: 4385-3650

д-р мед. наук, проф., каф. фармакологии, зав., ЦНИЛ

Россия, 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Список литературы

  1. Semina II, Mukharyamova LM, Sabirov IS, et al. The current state of the problem of autism spectrum disorders – some biomedical and socio-humanitarian aspects. Kazan medical Journal. 2019;100(6):918–929. doi: 10.17816/KMJ2019-918 EDN: BJSMYG
  2. Zeidan J, Fombonne E, Scorah J, et al. Global prevalence of autism: A systematic review update. Autism Res. 2022;15(5):778–790. doi: 10.1002/aur.2696 EDN: ZUKIQI
  3. Bougeard C, Picarel-Blanchot F, Schmid R, et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder and Co-morbidities in Children and Adolescents: A Systematic Literature Review. Front Psychiatry. 2021;12:744709. doi: 10.3389/fpsyt.2021.744709 EDN: IKPDLE
  4. Bhatti I, Thome A, Smith PO, et al. A retrospective study of amitriptyline in youth with autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord. 2013;43(5):1017–27. doi: 10.1007/s10803-012-1647-0 EDN: RZNZES
  5. Pereverzeva DS, Gorbachevskaya NL. Neurobiological markers of early stages of autis spectrum disorders. Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I.P. Pavlova. 2016;66(3):289–301. (In Russ.) doi: 10.7868/S0044467716030102 EDN: WALWEZ
  6. Fieiras C, Chen MH, Escobar Liquitay CM, et al. Risperidone and aripiprazole for autism spectrum disorder in children: an overview of systematic reviews. BMJ Evid Based Med. 2023;28(1):7–14. doi: 10.1136/bmjebm-2021-111804 EDN: NFZUHW
  7. Mano-Sousa BJ, Pedrosa AM, Alves BC, et al. Effects of Risperidone in Autistic Children and Young Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Neuropharmacol. 2021;19(4):538–552. doi: 10.2174/1570159X18666200529151741 EDN: ECNGUJ
  8. Glennon J. Amitriptyline. In: Encyclopedia of Autism Spectrum Disorders. Volkmar FR, editor. New York: Springer; 2021. P. 187–190. doi: 10.1007/978-1-4419-1698-3_1748
  9. Shipilova EM, Nesterovsky YE. The influence of nooclerin on the structure of sleep disturbances in children with tension headaches. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova. 2019;119(11):41–46. (In Russ.) doi: 10.17116/jnevro201911911141 EDN: LEQQCZ
  10. Voronina TA. Cognitive Impairment and Nootropic Drugs: Mechanism of Action and Spectrum of Effects. Neurochem J. 2023;17:180–188. doi: 10.1134/S1819712423020198 EDN: JXDNIK
  11. Kopp S, Asztély KS, Landberg S, et al. Girls With Social and/or Attention Deficit Re-Examined in Young Adulthood: Prospective Study of Diagnostic Stability, Daily Life Functioning and Social Situation. J Atten Disord. 2023;27(8):830–846. doi: 10.1177/10870547231158751 EDN: HYNPER
  12. Dellapiazza F, Michelon C, Rattaz C, et al. Sex-related differences in clinical characteristics of children with ASD without ID: Results from the ELENA cohort. Front Psychiatry. 2022;13:998195. doi: 10.3389/fpsyt.2022.998195 EDN: QVNOXA
  13. Semenova AA, Lopatina OL, Salmina AB. Models of Autism and Methods for Assessing Autistic-Like Behavior in Animals. Neurosci Behav Physi. 2020;50:1024–1034. (In Russ.) doi: 10.31857/S0044467720020112 EDN: ZRKKIB
  14. Lavrov NV, Shabanov PD. Autism spectrum disorders: etiology, treatment. Models and experimental studies. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2018;16(1):21–27. doi: 10.17816/RCF16121-27 EDN: UOIXHC
  15. Shariatpanahi M, Sojoudi Z, Khodagholi F, et al. Effect of sex differences and time of oxytocin administration on treatment of rat model of autism spectrum disorder: Focused on necroptosis markers. Int J Dev Neurosci. 2023;83(6):552–570. doi: 10.1002/jdn.10286 EDN: WUJYKL
  16. Nikitina AV, Semina II, Nikitin DO, et al. Study of the influence of new derivatives of phosphorylated carboxylic acids on the main behavioral disorders in rats in the valproate model of autism. Kazan Medical Journal. 2024;105(2):240–250. doi: 10.17816/KMJ119909 EDN: IUVAMO
  17. Kataoka S, Takuma K, Hara Y, et al. Autism-like behaviours with transient histone hyperacetylation in mice treated prenatally with valproic acid. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(1):91–103. doi: 10.1017/S1461145711001714
  18. Ivanova DV, Khabirov RA, Ziganshin AU. Activity of enzymes destroying extracellular nucleotides in the tissues of rats with the valproate model of autism. Kazan Medical Journal. 2024;105(1):84–89. doi: 10.17816/KMJ611074 EDN: IPAQAO
  19. Rodier PM, Ingram JL, Tisdale B, Croog VJ. Linking etiologies in humans and animal models: studies of autism. Reprod Toxicol. 1997;11(2–3):417–422. doi: 10.1016/s0890-6238(97)80001-u
  20. Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. doi: 10.1038/nprot.2007.44
  21. Yakimova NL, Sosedova LM. Dopamine-dependent behavioral disorder in white rats with corrosive sublimate intoxication in the extrapolation escape test. Acta Biomedica Scientifica. 2013;1(89):130–133. EDN: QAIRUD
  22. Semina II, Baichurina AZ, Nikitin DO, et al. Behavioral Pharmacology as the Main Approach to Study the Efficiency of Potential Psychotropic Drugs: Analysis of Modern Methods (Review). Drug development & registration. 2023;12(1):161–181. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-161-181 EDN: SSYENE
  23. Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products. V. 1. Mironova AN, editor. Moscow: Grif i K; 2012. 944 p. (In Russ.)
  24. Kazlauskas N, Seiffe A, Campolongo M, et al. Sex-specific effects of prenatal valproic acid exposure on sociability and neuroinflammation: Relevance for susceptibility and resilience in autism. Psychoneuroendocrinology. 2019;110:104441. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.104441
  25. Semina II, Valeeva EV, Nikitin DO, et al. Sex Differences in Rats with the Valproate Model of Autism: Disturbances in Social Behavior and Changes in Drd1 Gene Expression in Various Brain Structures. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2023;53(4):597–608. doi: 10.1007/s11055-023-01458-w EDN: JVYTIH
  26. Martínez-González AE, Cervin M, Piqueras JA. Relationships between emotion regulation, social communication and repetitive behaviors in autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders. 2022;52(10):4519–4527. doi: 10.1007/s10803-021-05340-x
  27. Titulaer J, Gottfridsson R, Nordling D, et al. Sex-specific differences and similarities of olanzapine and risperidone on avoidance suppression in rats in the conditioned avoidance response test. Brain Res. 2023;1818:148527. doi: 10.1016/j.brainres.2023.148527 EDN: VBNNSJ
  28. Kalinina MA, Kozlovskaya GV, Golubeva NI. Complex treatment of autism spectrum disorders with low doses of risperidone and memantine in children. Sovremennaya terapiya v psihiatrii i nevrologii. 2016;1:25–29. EDN: VRDDLT
  29. Sukhotina NK, Kryzhanovskaya IL, Kupriyanova TA, Konovalova VV. Nooclerin in the therapy of children with borderline mental pathology. Pediatrician’s Practice. 2011;(4):40–44. (In Russ.) EDN: ZSQRJE
  30. Noskov DS, Porojkov VV, SHih EV, Yasnecov VV. Deanol aceglumate (nooclerin): clinical and pharmacological aspects and relevance of use in medical practice. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2013;(11):97–99. (In Russ.) EDN: RTMTED
  31. Semina II, Valeeva EV, Nikitin DO, et al. Sex differences in rats in the valproate autism model: disorders in social behavior and changes in drd1 gene expression in different brain structures. Zhurnal Vysshei Nervnoi Deyatelnosti Imeni I.P. Pavlova. 2022;72(6):862–879. doi: 10.31857/S0044467722060089 EDN: GNGUFG
  32. Luján VD, Castellanos MM, Levin G, Suárez MM. Amitriptyline: sex-dependent effect on sympathetic response and anxiety in rats submitted to early maternal separation and variable chronic stress in adulthood. International Journal of Developmental Neuroscience. 2008;26(5):415–422. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2008.03.004
  33. Almandil NB, Alkuroud DN, AbdulAzeez S, et al. Environmental and Genetic Factors in Autism Spectrum Disorders: Special Emphasis on Data from Arabian Studies. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(4):658. doi: 10.3390/ijerph16040658
  34. Tereschenko SY, Smolnikova MV. Oxytocin as a neurohormone of trust and emotional attachment: its influence on behavior in children and adolescents. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(12):148–153. (In Russ.) doi: 10.17116/jnevro2019119121108 EDN: DJZMZE
  35. Plavén-Sigray P, Hedman E, Victorsson P, et al. Extrastriatal dopamine D2-receptor availability in social anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(5):462–469. doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.03.007
  36. Baron-Cohen S, Tsompanidis A, Auyeung B, et al. Foetal oestrogens and autism. Mol Psychiatry. 2020;25(11):2970–2978. doi: 10.1038/s41380-019-0454-9 EDN: PIOCCS
  37. Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods. 1985;14:149–167. doi: 10.1038/s41380-019-0454-9

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние амитриптилина (А), рисперидона (Р), нооклерина (Н) на тревожное поведение в условиях стресса (продолжительность периода прыжков — a; количество прыжков — b) самцов и самок крыс в тесте «Экстраполяционное избавление». ВМА — вальпроатная модель аутизма. *р <0,05 — различия по отношению к показателям контрольной группы, **р <0,05 — различия по отношению к показателям группы в ВМА. +р <0,05 — различия между самцами и самками.

Скачать (75KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние амитриптилина (А), рисперидона (Р), нооклерина (Н) на время нахождения в «открытых рукавах» (a) и количество заходов в «открытые рукава» (b) самцов и самок крыс в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт». ВМА — вальпроатная модель аутизма; ОР — «открытый рукав». *р <0,05 — различия по отношению к показателям контрольной группы, **р <0,05 — различия по отношению к показателям группы в ВМА, +р <0,05 — различия между самцами и самками.

Скачать (72KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние амитриптилина (А), рисперидона (Р), нооклерина (Н) на выраженность стереотипного поведения самцов и самок крыс в тесте «Закапывание шариков». ВМА — вальпроатная модель аутизма. *р <0,05 — различия по отношению к показателям контрольной группы, **р <0,05 — различия по отношению к показателям группы в ВМА.

Скачать (39KB)
Метаданные

© 2025 Эко-Вектор



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».