Новые производные фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами — потенциальные лекарственные средства, улучшающие память и когнитивные функции

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Когнитивные расстройства нередко бывают основным симптомом неврологических и психических заболеваний. Учитывая многообразие механизмов развития этих изменений, необходимы поиск и разработка новых лекарственных средств.

Цель. Исследование в эксперименте поведенческих эффектов новых производных фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами как потенциальных средств, улучшающих память и когнитивные функции.

Методы. Проведён компьютерный прогноз активности 43 соединений (программы Prediction Activity Spectral of Substances и Pharma Expert), отобраны 5 активных веществ. Соединения изучены на 140 беспородных мышах-самцах (14 групп, n=10) и 100 крысах-самцах Wistar (10 групп, n=10) в поведенческих ¬тестах «Т-образный лабиринт» и «Водный лабиринт Морриса» при внутрибрюшинном введении в дозах 1/100 и 1/50 LD50 в течение 14 дней. Проведён сравнительный анализ с мемантином (10 мг/кг), пирацетамом (100 мг/кг) и структурным аналогом соединений 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацето-гидразидом (10 мг/кг). Статистическую обработку проводили в программе GraphPad prism 8.0.1 с вычислением t-критерия Стьюдента.

Результаты. Показана мнемотропная активность N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов, наиболее эффективные представители которых, 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-толил)фосфиновой кислоты (АН15) и 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразин-1-карботиоамид (Т8) уменьшали время поиска кормушки в «Т-образном лабиринте» в 2,0 и 4,3 раза соответственно (p <0,05). Аналогичный эффект наблюдали в «Водном лабиринте Морриса», где применение веществ Т8 и 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-хлорфенил)фосфиновой кислоты (В3) приводило к увеличению времени пребывания крыс в зоне платформы в 1,8 и 1,6 раза (p <0,05) соответственно, а на 14-й день — в 1,5 раза (р <0,05). Мемантин и пирацетам эффективны только при 14-дневном введении.

Вывод. Соединения рядов N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов улучшают процессы памяти и обучения на экспериментальных грызунах при однократном и 14-дневном применении, проявляя значимые преимущества перед мемантином и пирацетамом.

Об авторах

Анастасия Вадимовна Никитина

Казанский государственный медицинский университет

Email: namovol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6219-6246

асс., каф. фармакологии

Россия, г. Казань, Россия

Ирина Ивановна Семина

Казанский государственный медицинский университет

Email: seminai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3515-0845

докт. мед. наук, проф., каф. фармакологии, зав., Центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, г. Казань, Россия

Африда Загитовна Байчурина

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: afrida_bai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7779-6583

докт. мед. наук, проф., каф. фармакологии

Россия, г. Казань, Россия

Анастасия Алексеевна Виволанец

Казанский государственный медицинский университет

Email: vivnastia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6793-7939

студент

Россия, г. Казань, Россия

Диана Валерьевна Ахмедиева

Казанский государственный медицинский университет

Email: adhimaa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7666-0326

студент

Россия, г. Казань, Россия

Список литературы

  1. Захаров В.В. Диагностика и лечение умеренных когнитивных нарушений. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009;(2):14–18. EDN: LAAYXB.
  2. Gotlib IH, Joormann J. Cognition and depression: current status and future directions. Annu Rev Clin Psychol. 2010;6:285–312. doi: 10.1146/annurev.clinpsy.121208.131305.
  3. Keles B, McCrae N, Grealish A. A systematic review: the influence of social media on depression, anxiety and psychological distress in adolescents. Int J Adolesc Youth. 2020;25(1):79–93. doi: 10.1080/02673843.2019.1590851.
  4. Robinson OJ, Letkiewicz AM, Overstreet C, Ernst M, Grillon C. The effect of induced anxiety on cognition: threat of shock enhances aversive processing in healthy individuals. Cogn Affect Behav Neurosci. 2011;11(2):217–227. doi: 10.3758/s13415-011-0030-5.
  5. Ma L. Depression, anxiety, and apathy in mild cognitive impairment: current perspectives. Front Aging Neurosci. 2020;12:9. doi: 10.3389/fnagi.2020.00009.
  6. Sun JH, Tan L, Yu JT. Post-stroke cognitive impairment: Epidemiology, mechanisms and management. Ann Transl Med. 2014;2(8):80. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.08.05.
  7. Парфенов В.А. Сосудистые когнитивные нарушения и хроническая ишемия головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(S3):61–67. doi: 10.14412/2074-2711-2019-3S-61-67.
  8. Cui S, Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M, Zhu C, He L. Cerebrolysin for vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(11):CD008900. doi: 10.1002/14651858.CD008900.pub3.
  9. Guekht A, Skoog I, Edmundson S, Zakharov V, Korczyn AD. ARTEMIDA Trial (a randomized trial of efficacy, 12 months international double-blind Actovegin) a randomized controlled trial to assess the efficacy of Actovegin in poststroke cognitive impairment. Stroke. 2017;48(5):1262–1270. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.014321.
  10. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, DeCarli C, Greenberg SM, Iadecola C, Seshadri S. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(9):2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496.
  11. Knight R, Khondoker M, Magill N, Stewart R, Landau S. A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in treating the cognitive symptoms of dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2018;45:131–151. doi: 10.1159/000486546.
  12. Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Байчурина А.З., Павлов В.А., Тихонова Н.А., Валеева И.Х., Гараев Р.С. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3–6. doi: 10.1023/A:1019807601807.
  13. Сёмина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот — приоритетное направление Казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148–155. doi: 10.17750/KMJ2016-148.
  14. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Поройков В.В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online. Химия гетероциклических соединений. 2014;(3):483–499. doi: 10.1007/s10593-014-1496-1.
  15. Semina I, Schilovskaya E, Tarasova R, Baychourina A, Pavlov V, Thickhonova N, Garaev R. Mechanism of action of phosphorylacetic acid hydrazides as memory enhancers and neuroptotectors. Phosphorus, Sulfur, and Si-licon and the Related Elements. 1999;144(1):753–756. doi: 10.1080/10426509908546354.
  16. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. Под ред. А.Н. Миронова. М.: ГрифиК; 2012. с. 944. EDN: SDEWMP.
  17. Vorhees CV, Williams MT. Morris water maze: Procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat Protoc. 2006;1(2):848–858. doi: 10.1038/nprot.2006.116.
  18. Чернюк Д.П., Большакова А.В., Власова О.Л., Безпрозванный И.Б. Возможности и перспективы поведенческого теста «Водный лабиринт Морриса». Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2021;107(3):267–287. doi: 10.31857/S0869813921030043.
  19. Потупчик Т., Веселова О., Эверт Л., Нарциссов Я., Гацких И., Брюханова И., Анисимова М. Спектр фармакологических эффектов глицина. Врач. 2015;(12):14–16. DOI: EDN: VCOPZR.
  20. Шиловская Е.В., Семина И.И., Тарасова Р.И., Байчурина А.З., Пашина И.П., Воскресенская О.В., Фаттахов Ш.А., Газизов М.Б., Гараев Р.С. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов. Химико-фармацевтический журнал. 2013;47(4):26–29. doi: 10.1007/s11094-013-0928-z.
  21. Schmitt WB, Deacon RM, Seeburg PH, Rawlins JNP, Bannerman DM. A within-subjects, within-task demonstration of intact spatial reference memory and impaired spatial working memory in glutamate receptor-A-deficient mice. J Neurosci. 2003;23(9):3953–3959. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03953.2003.
  22. Smolensky IV, Zubareva OE, Kalemenev SV, Lavrentyeva VV, Dyomina AV, Karepanov AA, Zaitsev AV. Impairments in cognitive functions and emotional and social behaviors in a rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Behav Brain Res. 2019;372:112044. doi: 10.1016/j.bbr.2019.112044.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурные формулы исследуемых соединений

Скачать (29KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Общий план — дизайн исследования

Скачать (33KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов на время подхода к кормушке мышей в тесте «Т-образный лабиринт»; К — контроль; П — пирацетам (100 мг/кг); М —мемантин (10 мг/кг); * р <0,05 в сравнении с контролем.

Скачать (24KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов при 4-дневном (А) и 14-дневном (Б) введении на показатели обучаемости и памяти крыс в тесте «Водный лабиринт Морриса»; К — показатели группы контрольных животных; П — показатели группы животных, которым вводили пирацетам (100 мг/кг); М — показатели группы животных, которым вводили мемантин (10 мг/кг); *статистически значимые различия между контрольной и опытной группами (р <0,05).

Скачать (44KB)
Метаданные

© 2023 Эко-Вектор



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».