Анализ роли генов WNT4, HOXA10 и TWIST1 в патогенезе наружного генитального эндометриоза и миомы матки

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Миома матки и эндометриоз — наиболее распространенные гинекологические заболевания у женщин репродуктивного возраста. Ряд данных свидетельствует о наличии общих элементов в патогенезе этих гиперпролиферативных состояний. Работа посвящена сравнительному анализу роли генов WNT4, HOXA10 и TWIST1 в развитии миомы матки и наружного генитального эндометриоза.

Цель — оценить частоту полиморфных вариантов rs7521902 (ген WNT4) и rs4721745 (ген TWIST1) у пациенток с миомой матки, наружным генитальным эндометриозом и в группе сравнения; определить частоту редких аллельных вариантов гена HOXA10 у пациенток с наружным генитальным эндометриозом; изучить особенности экспрессии данных генов в эндометрии у пациенток с миомой матки, наружным генитальным эндометриозом и в группе сравнения.

Материалы и методы. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом, миомой матки и в группе сравнения методом полимеразной цепной реакции в реальном времени были исследованы полиморфные варианты генов WNT4 и TWIST1. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом и женщин группы сравнения было проведено секвенирование экзона 2 гена HOXА10. Методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с обратной транскрипцией проанализирована экспрессия генов WNT4, TWIST1 и HOXA10 в образцах эндометрия пациенток исследуемых групп.

Результаты. Частота полиморфных вариантов rs7521902 (ген WNT4) и rs4721745 (ген TWIST1) у пациенток с миомой матки, наружным генитальным эндометриозом и в группе сравнения достоверно не отличалась. Минорные аллели HOXA10 не были выявлены у больных наружным генитальным эндометриозом. Экспрессия гена WNT4 в эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом не зависит от фазы менструального цикла и снижена в 1,9 раза по сравнению с эндометрием женщин с миомой матки. Экспрессия гена HOXA10 в эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом на 20–23-й день менструального цикла достоверно снижена по сравнению с женщинами группы сравнения. Экспрессия гена TWIST1 не изменена в эндометрии пациенток с миомой матки и наружным генитальным эндометриозом.

Заключение. Мы не выявили ассоциации исследованных полиморфных вариантов генов WNT4 и TWIST и минорных вариантов гена HOXA10 с миомой матки и наружным генитальным эндометриозом. Экспрессия генов WNT4 и HOXA10 снижена в эндометрии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом, но не у женщин с миомой матки. Изменения в характере экспрессии в эндометрии изученных генов достоверно отличаются при этих двух заболеваниях.

Об авторах

Ольга Викторовна Малышева

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Институт физиологии им. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: omal99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8626-5071

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Арсений Сергеевич Молотков

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: arseny.molotkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3433-3092
SPIN-код: 6359-6472

канд. мед наук

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Сергеевна Осиновская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: natosinovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7831-9327
SPIN-код: 3190-2307

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Юрьевна Швед

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Городская больница № 40 Курортного района

Email: natashved@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6354-9226
SPIN-код: 8276-1720

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Владислав Сергеевич Баранов

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: baranov@vb2475.spb.edu
ORCID iD: 0000-0002-6518-1207
SPIN-код: 9196-7297

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, засл. деят. науки РФ

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Baranov V.S., Ivaschenko T.E., Yarmolinskaya M.I. Comparative systems genetics view of endometriosis and uterine leiomyoma: Two sides of the same coin? // Syst. Biol. Reprod. Med. 2016. Vol. 62. No. 2. P. 93–105. doi: 10.3109/19396368.2015.1123325
  2. Nezhat C., Li A., Abed S. et al. Strong association between endometriosis and symptomatic leiomyomas // J. Soc. Laparoendosc. Surg. 2016. Vol. 20. No. 3. doi: 10.4293/JSLS.2016.00053
  3. Baranov V.S., Osinovskaya N.S., Yarmolinskaya M.I. Pathogenomics of uterine fibroids development // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20. No. 24. doi: 10.3390/ijms20246151
  4. Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits // Nat. Commun. 2018. Vol. 9. No. 1. P. 1–9. doi: 10.1038/s41467-018-05428-6
  5. Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis // Nat. Commun. 2019. Vol. 10. No. 1. P. 1–11. doi: 10.1038/s41467-019-12536-4
  6. Redwine D.B. Was Sampson wrong? // Fertil. Steril. 2002. Vol. 78. No. 4. P. 686–693. doi: 10.1016/s0015-0282(02)03329-0
  7. Osinovskaya N.S., Malysheva O.V., Shved N.Y. et al. Frequency and spectrum of MED12 Exon 2 mutations in multiple versus solitary uterine leiomyomas from Russian patients // Int. J. Gynecol. Pathol. 2016. Vol. 35. No. 6. P. 509–515. doi: 10.1097/PGP.0000000000000255
  8. Cousins F.L., O D.F., Gargett C.E. Endometrial stem/progenitor cells and their role in the pathogenesis of endometriosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 50. P. 27–38. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.011
  9. Laganà A.S., Vitale S.G., Salmeri F.M. et al. Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis // Med. Hypotheses. 2017. Vol. 103. P. 10–20. doi: 10.1016/j.mehy.2017.03.032
  10. Ono M., Yin P., Navarro A. et al. Paracrine activation of WNT/-catenin pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110. No. 42. P. 17053–17058. doi: 10.1073/pnas.1313650110
  11. Wu H.H., Wang N.M., Lin C.Y., Tsai H.D. Genetic alterations of HOXA10 and their effect on the severity of endometriosis in a Taiwanese population // Reprod. Biomed. Online. 2008. Vol. 16. No. 3. P. 416–424. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60604-9
  12. Biason-Lauber A., Konrad D., Navratil F., Schoenle E.J. A WNT4 mutation associated with müllerian-duct regression and virilization in a 46,XX woman // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. No. 8. P. 792–798. doi: 10.1056/NEJMoa040533
  13. Zanatta A., Rocha A.M., Carvalho F.M. et al. The role of the Hoxa10/HOXA10 gene in the etiology of endometriosis and its related infertility: A review // J. Assist. Reprod. Genet. 2010. Vol. 27. No. 12. P. 701–710. doi: 10.1007/s10815-010-9471-y
  14. Franco H.L., Dai D., Lee K.Y. et al. WNT4 is a key regulator of normal postnatal uterine development and progesterone signaling during embryo implantation and decidualization in the mouse // FASEB J. 2011. Vol. 25. No. 4. P. 1176–1187. doi: 10.1096/fj.10-175349
  15. Godbole G.B., Modi D.N., Puri C.P. Regulation of homeobox A10 expression in the primate endometrium by progesterone and embryonic stimuli // Reproduction. 2007. Vol. 134. No. 3. P. 513–523. doi: 10.1210/en.2017-00032
  16. Nyholt D.R., Low S.K., Anderson C.A. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci // Nat. Genet. 2012. Vol. 44. No. 12. P. 1355–1359. doi: 10.1038/ng.2445
  17. Pagliardini L., Gentilini D., Vigano P. et al. An Italian association study and meta-analysis with previous GWAS confirm WNT4, CDKN2BAS and FN1 as the first identified susceptibility loci for endometriosis // J. Med. Genet. 2013. Vol. 50. No. 1. P. 43–46. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101257
  18. Wu Z., Yuan M., Li Y. et al. Analysis of WNT4 polymorphism in Chinese Han women with endometriosis // Reprod. Biomed. Online. 2015. Vol. 30. No. 4. P. 415–420. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.12.010
  19. Lin J., Zong L., Kennedy S.H., Zondervan K.T. Coding regions of INHBA, SFRP4 and HOXA10 are not implicated in familial endometriosis linked to chromosome 7p13-15 // Mol. Hum. Reprod. 2011. Vol. 17. No. 10. P. 605–611. doi: 10.1093/molehr/gar035
  20. Konrad L., Dietze R., Riaz M.A. et al. Epithelial-mesenchymal transition in endometriosis-when does it happen? // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9. No. 6. P. 1915. doi: 10.3390/jcm9061915
  21. Thiery J.P., Acloque H., Huang R.Y.J., Nieto M.A. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease // Cell. 2009. Vol. 139. No. 5. P. 871–890. doi: 10.1016/j.cell.2009.11.007
  22. Proestling K., Birner P., Balendran S. et al. Enhanced expression of the stemness-related factors OCT4, SOX15 and TWIST1 in ectopic endometrium of endometriosis patients // Reprod. Biol. Endocrinol. 2016. Vol. 14. No. 1. P. 1–11. doi: 10.1186/s12958-016-0215-4
  23. Yang Y.M., Yang W.X. Epithelial-to-mesenchymal transition in the development of endometriosis // Oncotarget. 2017. Vol. 8. No. 25. P. 41679–41689. doi: 10.18632/oncotarget.16472
  24. Bostanci M.S., Bayram M., Bakacak S.M. et al. The role of TWIST, SERPINB5, and SERPIN1 genes in uterine leiomyomas // J. Turkish Ger. Gynecol. Assoc. 2014. Vol. 15. No. 2. P. 92–95. doi: 10.5152/jtgga.2014.13005
  25. Yang L., Wang Y.J., Zheng L.Y. et al. Genetic polymorphisms of TGFB1, TGFBR1, SNAI1 and TWIST1 are associated with endometrial cancer susceptibility in chinese han women // PLoS One. 2016. Vol. 11. No. 5. P. 1–17. doi: 10.1371/journal.pone.0155270
  26. Angioni S., D’alterio M.N., Coiana A. et al. Genetic characterization of endometriosis patients: Review of the literature and a prospective cohort study on a mediterranean population // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. No. 5. doi: 10.3390/ijms21051765
  27. Bui T.D., Zhang L., Rees M.C. et al. Expression and hormone regulation of Wnt2, 3, 4, 5a, 7a, 7b and 10b in normal human endometrium and endometrial carcinoma // Br. J. Cancer. 1997. Vol. 75. No. 8. P. 1131–1136. doi: 10.1038/bjc.1997.195
  28. Tulac S., Nayak N.R., Kao L.C. et al. Identification, characterization, and regulation of the canonical Wnt signaling pathway in human endometrium // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. No. 8. P. 3860–3866. doi: 10.1210/jc.2003-030494
  29. Liang Y., Li Y., Liu K. et al. Expression and significance of WNT4 in ectopic and eutopic endometrium of human endometriosis // Reprod. Sci. 2016. Vol. 23. No. 3. P. 379–385. doi: 10.1177/1933719115602763
  30. Taylor H.S., Arici A., Olive D., Igarashi P. HOXA10 is expressed in response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 101. No. 7. P. 1379–1384. doi: 10.1172/JCI1057
  31. Taylor H, Olive D, Arici A. HOXA10 gene expression is altered in the endometrium of patients with endometriosis // J. Soc. Gynecol. Investig. 1998. Vol. 5. No. 1. P. 111A–111A. doi: 10.1093/humrep/14.5.1328
  32. Wang M., Hao C., Huang X. et al. Aberrant expression of lncRNA (HOXA11-AS1) and homeobox A (HOXA9, HOXA10, HOXA11, and HOXA13) genes in infertile women with endometriosis // Reprod. Sci. 2018. Vol. 25. No. 5. P. 654–661. doi: 10.1177/1933719117734320
  33. Rackow B.W., Taylor H.S. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2010. Vol. 93. No. 6. P. 2027–2034. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.03.029
  34. Ulukus M. Stem cells in endometrium and endometriosis // Womens Health. 2015. Vol. 11. No. 5. P. 587–595. doi: 10.2217/whe.15.43
  35. Li J., Ma J., Fei X. et al. Roles of cell migration and invasion mediated by Twist in endometriosis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45. No. 8. P. 1488–1496. doi: 10.1111/jog.14001

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Экспрессия генов HOXA10, TWIST1 и WNT4 в эндометрии пациенток c наружным генитальным эндометриозом, миомой матки и контрольной второй группы по дням менструального цикла: LM — миома матки, ЕМ — наружный генитальный эндометриоз, contr — контрольная вторая группа; цифры соответствуют дням менструального цикла

Скачать (126KB)
Метаданные

© ООО «Эко-Вектор», 2021



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».