Генетико-биохимическое исследование роли гамма-глутамилциклотрансферазы в формировании предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Дисбаланс в системе редокс-гомеостаза является важным звеном патогенеза сахарного диабета 2-го типа (СД2). Гамма-глутамилциклотрансфераза представляет собой фермент антиоксидантной защиты, непосредственно вовлеченный в метаболизм глутатиона, эндогенного антиоксиданта. Целью исследования стало изучение ассоциации однонуклеотидных замен (SNP) rs38420 (G > A), rs4270 (T > C), rs6462210 (C > T) и rs28679 (G > A) в гене GGCT с СД2. В исследование включено 1022 пациента с СД2 и 1064 условно здоровых добровольца. В результате нами впервые выявлена взаимосвязь SNP rs4270 гена GGCT с СД2 в русской популяции. Нами также установлены генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с предрасположенностью к заболеванию: протективный эффект гена гамма-глутамилциклотрансферазы проявлялся только у некурящих лиц при условии ежедневного употребления ими свежих овощей и фруктов, тогда как у лиц с недостаточным потреблением растительной пищи, а также у всех курящих больных защитный эффект GGCT не наблюдался. У пациентов с СД2 содержание перекиси водорода и мономера глутатиона резко повышено по сравнению с контролем. Также было установлено, что SNP rs4270 связан с повышенным содержанием восстановленного глутатиона в плазме крови больных СД2. Таким образом, впервые установлено, что полиморфный локус rs4270 в гене GGCT ассоциирован с предрасположенностью к СД2, но его связь с заболеванием модулируется курением и употреблением свежей растительной пищи.

Об авторах

Юлия Эдуардовна Азарова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: azzzzar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8098-8052
SPIN-код: 9173-3698
Scopus Author ID: 57200117409
ResearcherId: S-7266-2018

канд. мед. наук, доцент кафедры биологической химии, зав. лабораторией биохимической генетики и метаболомики НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии

Россия, Курск

Елена Юрьевна Клёсова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: ecless@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1543-9230
SPIN-код: 5121-7160

Биотехнолог лаборатории биохимической генетики и метаболомики НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии КГМУ

Россия, Курск

Михаил Иванович Чурилин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mpmi2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6064-986X
SPIN-код: 7728-6220
ResearcherId: 779606

ассистент, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Курск

Татьяна Александровна Самгина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: tass@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7781-3793
SPIN-код: 9973-9738

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры хирургических болезней № 2

Россия, Курск

Александр Иванович Конопля

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: konoplya51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4748-8405
SPIN-код: 9631-2390
Scopus Author ID: 6602518934
ResearcherId: H-2197-2013

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры биологической химии

Россия, Курск

Алексей Валерьевич Полоников

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: polonikov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6280-247X
SPIN-код: 6373-6556
Scopus Author ID: 6506508435
ResearcherId: R-7537-2016

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, зав. лабораторией статистической генетики и биоинформатики, НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии

Россия, Курск

Список литературы

  1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. IDF IDF Diabetes atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018;138:271-281. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.02.023.
  2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. – 2018. – Т. 21. – № 3. – С. 144-159. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes mellitus. 2018;21(3):144-159. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/dm9686.
  3. Buniello A, MacArthur JAL, Cerezo M, et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1005-D1012. https://doi.org/10.1093/nar/gky1120.
  4. Shah M, Vella A. What is type 2 diabetes? Medicine. 2014;42(12):687-691. https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2014.09.013.
  5. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. https://doi.org/10.2337/db09-9028.
  6. Newsholme P, Cruzat VF, Keane KN, et al. Molecular mechanisms of ROS production and oxidative stress in diabetes. Biochem J. 2016;473(24):4527-4550. https://doi.org/10.1042/BCJ20160503C.
  7. Malik VS, Popkin BM, Bray GA, et al. Sugar-sweetened beverages, obesity, type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular disease risk. Circulation. 2010;121(11):1356-1364. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.876185.
  8. Cederberg H, Stančáková A, Kuusisto J, et al. Family history of type 2 diabetes increases the risk of both obesity and its complications: is type 2 diabetes a disease of inappropriate lipid storage? J Intern Med. 2015;277(5):540-551. https://doi.org/10.1111/joim.12289.
  9. Orlowski M, Meister A. The gamma-glutamyl cycle: a possible transport system for amino acids. Proc Proc Natl Acad Sci USA. 1970;67(3): 1248-1255. https://doi.org/10.1073/pnas.67.3. 1248.
  10. Azarova I, Bushueva O, Konoplya A, Polonikov A. Glutathione S-transferase genes and the risk of type 2 diabetes mellitus: role of sexual dimorphism, gene-gene and gene-smoking interactions in disease susceptibility. J Diabetes. 2018;10(5):398-407. https://doi.org/10.1111/1753-0407.12623.
  11. Азарова Ю.Э., Клесова Е.Ю., Конопля А.И. Роль полиморфизмов генов глутаматцистеинлигазы в развитии сахарного диабета 2 типа у жителей Курской области // Научный результат. Медицина и фармация. – 2018. – Т. 4. – № 1. – C. 39-52. [Azarova YuE, Klyosova EYu, Konoplya AI. The role of polymorphisms of glutamate-cysteine ligase in type 2 diabetes mellitus susceptibility in Kursk population. Research result. Medicine and pharmacy. 2018;4(1): 39-52. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18413/ 2313-8955-2018-4-1-39-52.
  12. Organization WT. Global report on diabetes: executive summary (No. WHO/NMH/NVI/16.3). World Health Organization; 2016. https://doi.org/10.30875/3fa8639a-en.
  13. Xu Z, Taylor JA. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies. Nucleic Acids Res. 2009;37(Web Server Issue):W600-605. https://doi.org/10.1093/nar/gkp290.
  14. Пономаренко И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях // Научный результат. Медицина и фармация. – 2018. – Т. 4. – № 2. – C. 40-54. [Ponomarenko IV. Selection of polymorphic loci for association analysis in genetic-epidemiological studies. Research result. Medicine and pharmacy. 2018;4(2):40-54. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-5.
  15. Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. Joint analysis is more efficient than replication-based analysis for two-stage genome-wide association studies. Nat Genet. 2006;38(2):209-213. https://doi.org/10.1038/ng1706.
  16. Solé X, Guinó E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928-1929. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl268.
  17. Hunt SE, McLaren W, Gil L, et al. Ensembl variation resources. Database (Oxford). 2018;2018. https://doi.org/10.1093/database/bay119.
  18. Liu Y, Hyde AS, Simpson MA, Barycki JJ. Emerging regulatory paradigms in glutathione metabolism. Adv Cancer Res. 2014;122:69-101. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00002-5.
  19. Bachhawat AK, Yadav S. The glutathione cycle: glutathione metabolism beyond the γ-glutamyl cycle. IUBMB Life. 2018;70(7):585-592. https://doi.org/10.1002/iub.1756.
  20. Kageyama S, Ii H, Taniguchi K, et al. Mechanisms of tumor growth inhibition by depletion of γ-glutamylcyclotransferase (GGCT): a novel molecular target for anticancer therapy. Int J Mol Sci. 2018;19(7). pii: E2054. https://doi.org/10.3390/ijms19072054.
  21. Szklarczyk D, Gable AL, Lyon D, et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D607-D613. https://doi.org/10.1093/nar/gky1131.
  22. The Gene Ontology Consortium. The gene ontology resource: 20 years and still going strong. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D330-D338. https://doi.org/10.1093/nar/gky1055.
  23. Lin Z, Xiong L, Zhou J, et al. γ-Glutamylcyclotransferase knockdown inhibits growth of lung cancer cells through g0/g1 phase arrest. Cancer Biother Radiopharm. 2015;30(5): 211-216. https://doi.org/10.1089/cbr.2014. 1807.
  24. Zhang W, Chen L, Xiang H, et al. Knockdown of GGCT inhibits cell proliferation and induces late apoptosis in human gastric cancer. BMC Biochem. 2016;17(1):19. https://doi.org/10.1186/s12858-016-0075-8.
  25. Dong J, Zhou Y, Liao Z, et al. Role of γ-glutamyl cyclotransferase as a therapeutic target for colorectal cancer based on the lentivirus-mediated system. Anticancer Drugs. 2016;27(10):1011-1020. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000407.
  26. Matsumura K, Nakata S, Taniguchi K, et al. Depletion of γ-glutamylcyclotransferase inhibits breast cancer cell growth via cellular senescence induction mediated by CDK inhibitor upregulation. BMC Cancer. 2016;16(1):748. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2779-y.
  27. GTex Portal. Current Release (V8) [cited 2019 August 25]. Available from: https://www.gtexportal.org.
  28. Gaunt TR, Shihab HA, Hemani G, et al. Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course. Genome Biol. 2016;17:61. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0926-z.
  29. Zuo C, Shin S, Keleş S. atSNP: transcription factor binding affinity testing for regulatory SNP detection. Bioinformatics. Bioinformatics. 2015;31(20):3353-3355. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv328.
  30. Gerber PA, Rutter GA. The role of oxidative stress and hypoxia in pancreatic beta-cell dysfunction in diabetes mellitus. Antioxid Redox Signal. 2017;26(10):501-518. https://doi.org/10.1089/ars.2016.6755.
  31. Inoguchi T, Li P, Umeda F, et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C – dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes. 2000;49(11):1939-1945. https://doi.org/10. 2337/diabetes.49.11.1939.
  32. Brownlee M. A radical explanation for glucose-induced beta cell dysfunction. J Clin Invest. 2003;112(12):1788-1790. https://doi.org/ 10.1172/jci200320501.
  33. Lagman M, Ly J, Saing T, et al. Investigating the causes for decreased levels of glutathione in individuals with type II diabetes. PLoS One. 2015;10(3):e0118436. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118436.
  34. Halliwell B, Gutteridge J. Free radicals in biology and medicine. Oxford University Press Oxford; 1999.
  35. Carter P, Gray LJ, Troughton J, et al. Fruit and vegetable intake and incidence of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010;341:c4229. https://doi.org/10.1136/bmj.c4229.
  36. Boeing H, Bechthold A, Bub A, et al. Critical review: vegetables and fruit in the prevention of chronic diseases. Eur J Nutr. 2012;51(6):637-663. https://doi.org/10.1007/s00394-012-0380-y.
  37. Cooper AJ, Sharp SJ, Lentjes MA, et al. A prospective study of the association between quantity and variety of fruit and vegetable intake and incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(6):1293-1300. https://doi.org/10.2337/dc11-2388.
  38. Muraki I, Imamura F, Manson JE, et al. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2013;347:f5001. https://doi.org/10.1136/bmj.f5001.
  39. Li M, Fan Y, Zhang X, et al. Fruit and vegetable intake and risk of type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ Open. 2014;4(11):e005497. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005497.
  40. Xu L, Li Y, Dai Y, Peng J. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology and mechanisms. Pharmacol Res. 2018;130:451-65. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.015.
  41. Cardozo LF, Pedruzzi LM, Stenvinkel P, et al. Nutritional strategies to modulate inflammation and oxidative stress pathways via activation of the master antioxidant switch Nrf2. Biochimie. 2013;95(8):1525-1533. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2013.04.012.
  42. Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men. BMJ. 1995;310(6979):555-559. https://doi.org/ 10.1136/bmj.310.6979.555.
  43. Zhang L, Curhan GC, Hu FB, et al. Association between passive and active smoking and incident type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2011;34(4):892-897. https://doi.org/10.2337/dc10-2087.
  44. Zhu P, Pan XF, Sheng L, et al. Cigarette smoking, diabetes, and diabetes complications: call for urgent action. Curr Diab Rep. 2017;17(9):78. https://doi.org/10.1007/s11892-017-0903-2.
  45. Rajagopalan S, Brook RD. Air pollution and type 2 diabetes: mechanistic insights. Diabetes. 2012;61(12):3037-3045. https://doi.org/10.2337/db12-0190.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Сеть белков, образуемая гамма-глутамилциклотрансферазой. GGCT — гамма-глутамилциклотрансфераза; OPLAH — 5-оксопролиназа; GGACT — гамма-глутамиламинциклотрансфераза; GCLC — глутаматцистеинлигаза, каталитическая субъединица; GCLM — глутаматцистеинлигаза, модифицирующая субъединица; GSS — глутатионсинтетаза; ANPEP — аминопептидаза N; GGT1 — гамма-глутамилтрансфераза 1; GGT5 — гамма-глутамилтрансфераза 5; GGT6 — гамма-глутамилтрансфераза 6; GGT7 — гамма-глутамилтрансфераза 7

Скачать (179KB)
Метаданные

© Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Чурилин М.И., Самгина Т.А., Конопля А.И., Полоников А.В., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах