Сравнительный анализ патогенности вирусов SARS-CoV-2 генетических линий B.1 и B.1.617.2 на модели сирийских хомяков

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Сирийские хомяки — наиболее адекватная модель для изучения патогенеза новой коронавирусной инфекции и тестирования профилактических и терапевтических препаратов от SARS-CoV-2, так как они отличаются высокой чувствительностью к заражению этим вирусом. Таким образом, анализ корреляции тяжести заболевания с патоморфологическими признаками поражения тканей животных открывает новые возможности для оценки лекарственных средств в доклинической практике.

Цель статьи — комплексная оценка патогенности вирусов SARS-CoV-2 линий В.1 и В.1.167.2 на модели сирийских хомяков для выявления наиболее чувствительных критериев, коррелирующих с клинической картиной заболевания.

Материалы и методы. Интраназальное заражение животных вирусами с последующей оценкой клинической картины заболевания и детальным патоморфологическим исследованием различных органов, извлеченных на 5-е сутки после заражения.

Результаты. Показано, что вирус SARS-CoV-2 варианта Дельта (В.1.617.2) отличается меньшей патогенностью по сравнению с исходным штаммом В.1 первой волны пандемии COVID-19. Комплексное морфометрическое и гистологическое исследование тканей легких зараженных животных выявило наиболее чувствительный морфометрический показатель, отражающий степень выраженности SARS-CoV-2-индуцированной патологии — толщину межальвеолярных перегородок.

Заключение. Изменение толщины межальвеолярных перегородок позволяет определить даже незначительные различия в степени выраженности вирусиндуцированной патологии у сирийских хомяков, что может оказаться критическим при доклиническом исследовании препаратов от COVID-19.

Об авторах

Кирилл Сергеевич Яковлев

Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева

Email: kirikus-fly@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7000-3467

лаборант-исследователь отдела доклинических исследований

Россия, Санкт-Петербург

Дарья Андреевна Меженская

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: dasmez@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0001-6922-7682
SPIN-код: 5799-8802
Scopus Author ID: 57188763106

научный сотрудник лаборатории иммунологии и профилактики вирусных инфекций отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Константин Владимирович Сивак

Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева

Email: kvsivak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4064-5033
SPIN-код: 7426-8322
Scopus Author ID: 35269910300

канд. биол. наук, заведующий отделом доклинических исследований

Россия, Санкт-Петербург

Лариса Георгиевна Руденко

Институт экспериментальной медицины

Email: vaccine@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0107-9959
SPIN-код: 4181-1372
Scopus Author ID: 7005033248

д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Николаевна Исакова-Сивак

Институт экспериментальной медицины

Email: isakova.sivak@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0002-2801-1508
SPIN-код: 3469-3600
Scopus Author ID: 23973026600

д-р биол. наук, заведующая лабораторией иммунологии и профилактики вирусных инфекций отдела вирусологии им. А.А. Смородинцева

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Zhu N., Zhang D., Wang W. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, No. 8. P. 727–733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017
  2. Anonymous. Worldometer of COVID-19 coronavirus pandemic [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.worldometers.info/coronavirus/. Дата обращения: 13.06.2022.
  3. Chu H., Chan J.F., Yuen K.Y. Animal models in SARS-CoV-2 research // Nat Methods. 2022. Vol. 19, No. 4. P. 392–394. doi: 10.1038/s41592-022-01447-w
  4. Munoz-Fontela C., Dowling W.E., Funnell S.G.P. et al. Animal models for COVID-19 // Nature. 2020. Vol. 586, No. 7830. P. 509–515. doi: 10.1038/s41586-020-2787-6
  5. Bednash J.S., Kagan V.E., Englert J.A. et al. Syrian hamsters as a model of lung injury with SARS-CoV-2 infection: Pathologic, physiologic, and detailed molecular profiling // Transl. Res. 2022. Vol. 240. P. 1–16. doi: 10.1016/j.trsl.2021.10.007
  6. Sia S.F., Yan L.M., Chin A.W.H. et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters // Nature. 2020. Vol. 583, No. 7818. P. 834–838. doi: 10.1038/s41586-020-2342-5
  7. Imai M., Iwatsuki-Horimoto K., Hatta M. et al. Syrian hamsters as a small animal model for SARS-CoV-2 infection and countermeasure development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, No. 28. P. 16587–16595. doi: 10.1073/pnas.2009799117
  8. Mohandas S., Yadav P.D., Shete A. et al. SARS-CoV-2 delta variant pathogenesis and host response in Syrian hamsters // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 9. P. 1773. doi: 10.3390/v13091773
  9. Francis M.E., Goncin U., Kroeker A. et al. SARS-CoV-2 infection in the Syrian hamster model causes inflammation as well as type I interferon dysregulation in both respiratory and non-respiratory tissues including the heart and kidney // PLoS Pathog. 2021. Vol. 17, No. 7. P. e1009705. doi: 10.1371/journal.ppat.1009705
  10. Moghaddar M., Radman R., Macreadie I. Severity, pathogenicity and transmissibility of delta and lambda variants of SARS-CoV-2, toxicity of spike protein and possibilities for future prevention of COVID-19 // Microorganisms. 2021. Vol. 9, No. 10. P. 2167. doi: 10.3390/microorganisms9102167
  11. Yuan S., Ye Z.W., Liang R. et al. Pathogenicity, transmissibility, and fitness of SARS-CoV-2 Omicron in Syrian hamsters // Science. 2022. Vol. 377, No. 6604. P. 428–433. doi: 10.1126/science.abn8939
  12. Matyushenko V., Isakova-Sivak I., Kudryavtsev I. et al. Detection of IFNgamma-secreting CD4(+) and CD8(+) memory t cells in COVID-19 convalescents after stimulation of peripheral blood mononuclear cells with live SARS-CoV-2 // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 8. P. 1490. doi: 10.3390/v13081490
  13. Sokolov A., Isakova-Sivak I., Grudinina N. et al. Ferristatin II efficiently inhibits SARS-CoV-2 replication in vero cells // Viruses. 2022. Vol. 14, No. 2. P. 317. doi: 10.3390/v14020317
  14. Reed L.J., Muench H. A Simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am. J. Epidemiol. 1938. Vol. 27, No. 3. P. 493–497. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a118408
  15. Directive 2010/63/EU of the European Parliament 263 and of the Council 264 of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes // Official Journal of the European Union. 2010. Vol. 53. P. 33–79.
  16. Hsia C.C., Hyde D.M., Ochs M. et al. An official research policy statement of the American Thoracic Society/European Respiratory Society: standards for quantitative assessment of lung structure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181, No. 4. P. 394–418. doi: 10.1164/rccm.200809-1522ST
  17. Carroll T., Fox D., van Doremalen N. et al. The B.1.427/1.429 (epsilon) SARS-CoV-2 variants are more virulent than ancestral B.1 (614G) in Syrian hamsters // PLoS Pathog. 2022. Vol. 18, No. 2. P. e1009914. doi: 10.1371/journal.ppat.1009914
  18. Fischer R.J., van Doremalen N., Adney D.R. et al. ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) protects Syrian hamsters against SARS-CoV-2 B.1.351 and B.1.1.7 // bioRxiv. 2021. doi: 10.1101/2021.03.11.435000
  19. Van der Lubbe J.E.M., Rosendahl Huber S.K., Vijayan A. et al. Ad26.COV2.S protects Syrian hamsters against G614 spike variant SARS-CoV-2 and does not enhance respiratory disease // NPJ Vaccines. 2021. Vol. 6, No. 1. P. 39. doi: 10.1038/s41541-021-00301-y
  20. Tamming L.A., Duque D., Tran A. et al. DNA based vaccine expressing SARS-CoV-2 Spike-CD40L fusion protein confers protection against challenge in a Syrian hamster model // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. P. 785349. doi: 10.3389/fimmu.2021.785349
  21. Johnson S., Martinez C.I., Tedjakusuma S.N. et al. Oral vaccination protects against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in a Syrian hamster challenge model // J. Infect. Dis. 2022. Vol. 225, No. 1. P. 34–41. doi: 10.1093/infdis/jiab561
  22. Kulkarni R., Chen W.C., Lee Y. et al. Vaccinia virus-based vaccines confer protective immunity against SARS-CoV-2 virus in Syrian hamsters // PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 9. P. e0257191. doi: 10.1371/journal.pone.0257191

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Характеристика инфекционного процесса у сирийских хомяков, зараженных вирусами SARS-CoV-2 двух генетических линий B.1 и B.1.617.2, или получивших плацебо (PBS — фосфатно-солевой раствор): a — динамика изменения массы тела в течение 5 сут после заражения; b — интегральная оценка клинических проявлений болезни в течение 5 сут после заражения; c — детекция инфекционного вируса в различных тканях на 5-е сутки после заражения SARS-CoV-2. ANOVA с поправкой Тьюки на множественное сравнение: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,0001

Скачать (337KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Гистология внутренних органов хомяков, нормальная гистоархитектоника: a — трахея; b — кора головного мозга; c — печень; d — почка. e, f — срезы тканей легких контрольных животных (PBS), а также после заражения двумя вирусами SARS-CoV-2 — B.1 (Wuhan) и B.1.617.2 (Delta). Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×200, масштабная линейка 100 мкм (a–e), увеличение ×50, масштабная линейка 1 мм (f)

Скачать (1MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Характерные особенности патологических изменений тканей легких хомяков, инфицированных вирусом SARS-CoV-2: a — локализованные бронхогенные воспалительные фокусы; b — распространенные сливные воспалительные поля; звездочка — очаги смешанноклеточной инфильтрации легочной ткани; c — пример гнойно-некротического бронхиолита, стенка бронха инфильтрирована полиморфноядерными лейкоцитами и лимфоцитами, частично разрушена, фокусы некроза эпителия (голубая стрелка), гиперплазия, синцитиальная трансформация мерцательного эпителия (черная стрелка); d — сепарация эндотелия от базальной мембраны воспалительным инфильтратом (стрелки), отек медии и массивный перивазальный смешанно-клеточный инфильтрат; e — утолщение межальвеолярных перегородок за счет мононуклеарной инфильтрации и отека, фибрин, клеточный детрит и макрофагальная инфильтрация в просвете альвеол, обширное интраальвеолярное кровоизлияние; f — указан фокус бронхиолярной метаплазии альвеолярного эпителия, также встречается рассеянная гиперплазия альвеолоцитов II типа на фоне смешанноклеточной инфильтрации межальвеолярных перегородок, гиперплазия бронхиолярного эпителия (двойная стрелка); g — диффузное альвеолярное повреждение — смешанно-клеточный воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов, полиморфнонуклеарных лейкоцитов, макрофагов на фоне клеточного детрита и разрушенных альвеол. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×50, масштабная линейка 2 мм (a–b), увеличение ×200, масштабная линейка 100 мкм (c–g)

Скачать (599KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Морфометрические показатели патологических изменений в тканях легких сирийских хомяков на 5-й день после заражения SARS-CoV-2: a — вовлеченность легочной ткани в воспалительный процесс, %; b — полуколичественный анализ патологии воздухоносных путей; c — полуколичественный анализ сосудистых поражений; d — полуколичественный анализ легочной/альвеолярной патологии; e — толщина межальвеолярных перегородок; f — показатель MLI. PBS — фосфатно-солевой раствор. ANOVA с поправкой Тьюки на множественное сравнение: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001

Скачать (375KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2022



Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).