Учет индекса коморбидности при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с колоректальным раком (обзор литературы)

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Проблема лечения пациентов пожилого старческого возраста является одной из актуальнейших в современной клинической медицине.
Колоректальный рак является одной из основных причин смертности от злокачественных новообразований в России и других развитых странах. При этом заболеваемость опухолями толстой и прямой кишки неуклонно увеличивается с возрастом. До начала лечение пациентов пожилого старческого возраста необходимо особенно тщательно взвешивать потенциальные риски и возможность достижения положительных результатов противоопухолевой терапии.
Цель: Обобщение данных литературы об использовании комплексной гериатрической оценки, включая оценку токсичности Cancer and Aging Research Group (CARG) для прогнозирования рисков развития нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения у пациентов старческого возраста с диагнозом-колоректальный рак.
Материалы и методы: Поиск научных источников осуществлялся в PubMed / Medline/ UpToDate по следующим ключевым словам: «malignant tumors», «metastatic colorectal cancer»,«senile age», «antitumor drug therapy». Временной горизонт охватывал 2016–2023 гг. С помощью временного фильтра были отобраны наиболее актуальные и инновационные исследовательские работы, посвящённые вопросам химиотерапевтического лечения пациентов пожилого и старческого возраста.
Результаты: Большинство современных данных демонстрируют важность проведения комплексной гериатрической оценки (CGA), оценки токсичности Cancer and Aging Research Group (CARG) для пациентов пожилого и старческого возраста. Информация, полученная в результате гериатрической оценки, должна быть использована для прогнозирования токсичности от проводимого лечения и управления ею. А также для оценки и прогнозирования общей выживаемости.
Мероприятия, основанные на CGA, позволяют снизить токсичность химиотерапии, улучшить качество жизни пациентов, увеличить показатели выполнения врачебных рекомендаций. Несомненно, комплексная гериатрическая оценка (CGA) может помочь достичь необходимого баланса между потенциальной эффективностью и нежелательными явлениями от проведения химиотерапии.
Выбор тактики лечения онкологического пациента пожилого и старческого возраста должен основываться на функциональном статусе пациента(PS), общем соматическом статусе по шкале ECOG, риске токсичности по шкале CARG.
При наличии колоректального рака у пациентов с хорошим функциональным статусом, которым необходимо противоопухолевое системное воздействие, может быть назначена полихимиотерапия дуплетами FOLFOX, XELOX, FOLFIRI с добавлениям таргетных препаратов: бевацизумаб или цетуксимаб ( в зависимости от результатов генного профилирования опухоли).
Больным, которые не являются кандидатами на проведение полихимиотерапии в стандартных дозах, имеющие общий соматический статут по шкале ECOG 1-2 и средний риск развития токсичности 3 степени по шкале CARG, возможно проведение ПХТ дуплетами FOLFOX, XELOX, FOLFIRI с редукцией стартовой дозы на 20%, либо монохимиотерапии антиметаболитами: капецитабин, 5-фторурацил; ингибитором топоизомеразы I- иринотекан.
Пациенты с плохим функциональным статусом, общим соматическим статусом по шкале ECOG 3-4, высоким риском развития токсичности по шкале CARG, не являются кандидатами для системной комбинированной химиотерапии. Особое внимание в данной подгруппе пациентов следует уделить поддерживающей терапии. Однако, если снижение уровня PS непосредственно связано со злокачественным новообразованием и PS ≥2, может быть оценена возможность проведения монохимиотерапии путем инфузионного введения комбинации5-фторурацила и лейковорина FU/LV.

Полный текст

Введение

Проблема лечения пациентов старческого возраста является одной из актуальнейших в современной клинической медицине. Показатель распространенности злокачественных новообразований (ЗНО) В России в 2022 г. составил 2 758,3 на 100 тыс. населения, что выше уровня 2012 г. (2 091,9) на 31,9%. Рост данного показателя обусловлен, как ростом заболеваемости и выявляемости ЗНО, так и увеличением выживаемости и продолжительности жизни пациентов с различными онкологическими заболеваниями.

Колоректальный рак (КРР) является одной из основных причин смертности от злокачественных новообразований в России и других развитых странах. Заболеваемость КРР неуклонно увеличивается с возрастом. Почти 60 % случаев развиваются в возрасте старше 65 лет; 30% пациентов— люди в возрасте 75 лет и старше [1].

Несмотря на то, что значительную часть больных с онкологическими заболеваниями, составляют пациенты пожилого и старческого возраста, это группа пациентов недостаточно представлена в клинических рекомендациях [2, 3]. При этом, пациенты пожилого возраста, участвующие в клинических исследованиях, представляют собой тщательно отобранную, относительно небольшую, подгруппу.

Систематический обзор 345 совместных групповых исследований не выявил доказательств ухудшения выживаемости или увеличения смертности, связанной с химиотерапевтическим лечением, пациентов старческого возраста по сравнению с молодыми пациентами, несмотря на опасения по поводу повышенного риска токсичности[3].Однако, даже при включении более значительного числа пожилых пациентов в проводимые исследования, полученные результаты не могут быть экстраполированы на все пожилое население. Это особенно верно для пациентов старше 80 лет.

В этом тематическом системном обзоре рассмотрены вопросы, связанные с выбором противоопухолевой лекарственной терапии неоперабельного метастатического колоректального рака у пациентов пожилого и старческого возраста.

Старение это прогрессивное полиорганное снижение функциональных резервов организма с соответствующим снижением толерантности к стрессам, в том числе и к химиотерапии.

Хронологический возраст не является показанием для изменения плана терапии или дозирования препарата у пожилых людей. Если функция почек нормальная и нет признаков декомпенсации сопутствующих заболеваний, большинство химиотерапевтических препаратов можно назначать в полных дозах. Однако зачастую требуется модификация дозы или изменение схемы лечения, когда токсичность препарата накладывается на сопутствующие заболевания и имеется повышенный риск осложнений.

Сопутствующие состояния, которые могут повлиять на лечение химиотерапевтическими препаратами:

  1. Нарушение функции почек. Химиотерапевтические препараты, которые в основном выводятся почками, должны применяться с особой осторожностью у пожилых пациентов из-за высокой частоты скрытой почечной недостаточности. Однако, пациентам с почечной недостаточностью, но хорошими показателями эффективности лечения, химиотерапию можно назначать с корректировкой дозы, без ухудшения исходов заболевания или чрезмерной токсичности [4, 5].
  2. Нарушение функции печени. Пациенты с умеренной или тяжелой печеночной дисфункцией, вследствие сопутствующей патологии или опухолевого поражения, могут быть неспособны метаболизировать и выводить из организма определенные препараты, тем самым увеличивая риск системной токсичности. Кроме того, пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут быть более предрасположены к гепатотоксичности, вызванной химиотерапией.
  3. Асцит и плевральный выпот. Необходима крайняя осторожность при применении метотрексата пациентам с асцитом или плевральным выпотом, как у пожилых, так и у молодых пациентов. Метотрексат накапливается в скоплениях жидкости, которые затем действуют как резервуар для медленного распределения препарата в плазме, тем самым увеличивая системное воздействие и риск токсичности.
  1. Снижение функционального резерва системы кроветворения. Снижение функционального резерва может увеличить риск развития осложнений, связанных с химиотерапией. С возрастом может уменьшаться количество костномозговых стволовых клеток, это способствует усилению гематологической токсичности миелосупрессивных средств, приводя к нейтропении и /или анемии [6].

Частота тяжелой нейтропении повышена у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению с пациентами молодого возраста, получающими схожие режимы химиотерапии [7, 8]. В свою очередь, тяжелая нейтропения может привести к инфекционным осложнениям и более высокой смертности.

В большинстве случаев для предотвращения тяжелой нейтропении используется редукция дозы, а не факторы роста лейкоцитов. Рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO) поддерживают использование гемопоэтических факторов роста, когда риск фебрильной нейтропении составляет примерно 20% или выше [9]. Руководящие принципы Национальной комплексной сети по борьбе с раком (NCCN) рекомендуют использовать факторы роста для всех пожилых пациентов, которые проходят химиотерапевтическое лечение, препаратами: циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (CHOP) [10].

 

  1. Сердечно-сосудистые заболевания. Существующие скрытые заболевания сердца чаще встречаются у пожилых пациентов, в отличие от молодых. Наличие такого заболевания сердца может увеличить риск сердечной недостаточности, связанной с приемом антрациклиноподобных препаратов и трасту‐ зумаба, или спазма коронарных артерий из-за приема фторпиримидинов. Риски развития кардиотоксичности у пожилых пациентов, необходимо соотносить с преимуществами химиотерапии, и использовать новые методы профилактики и лечения такой токсичности [11].
  1. Полипрагмазия. Пожилые пациенты используют примерно в три раза больше лекарств, чем молодые пациенты [12]. Применение большого количества лекарств пациентами старческого возраста, увеличивает вероятность вредных лекарственных взаимодействий, особенно для препаратов, которые метаболизируются через систему цитохрома Р450 [13]. Препараты, которые ингибируют ферменты цитохрома Р450 (особенно CYP3A4), потенциально могут повышать токсичность химиотерапевтических препаратов либо за счет снижения их превращения в нетоксичные метаболиты, либо за счет увеличения их превращения в токсичные метаболиты. С другой стороны, средства, индуцирующие ферменты в пути Р450 (например, дексаметазон, противосудорожные препараты, алкоголь), могут снижать терапевтическую эффективность химиотерапевтического средства за счет усиления метаболизма активного лекарственного средства.

Кроме того, из-за большого количества лекарств, используемых пожилыми людьми, соблюдение режима терапии является важным вопросом [14].

Комплексная гериатрическая оценка.

Хронологический возраст является предвестником «плохих» показателей функционального состояния пациента. До начала лечения требуется тщательная оценка общесоматического статуса [15].

Доступно несколько методов оценки функционального состояния организма. Наиболее распространенным методом измерения физиологического резерва и функционального статуса у онкологических больных является состояние работоспособности, оцениваемое врачом (PS).

Существуют две широко используемые шкалы: оценка статуса Карновского (KPS) и шкала Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Единого инструмента измерения комплексной гериатрической оценки CGA не существует, но все они включают некоторую междисциплинарную оценку следующих областей: физическая функция, сопутствующие заболевания, психологическое состояние, социальная поддержка, когнитивные функции, питание и полипрагмазия [16].

Для прогнозирования токсичности химиотерапии были разработаны модели, основанные на гериатрической оценке [17].

Инструмент токсичности Cancerand Aging Research Group (CARG) может быть полезен для прогнозирования того, какие пациенты подвергаются повышенному риску развития тяжелой или смертельной токсичности от химиотерапии [18]. Параметры, включенные в эту модель: возраст, тип злокачественного новообразования, предполагаемый режим химиотерапии, почечную и гематологическую функцию, слух и уровни активности CGA (способность принимать лекарства, физическая активность, социальная активность). Этот подход оказался значительно лучше, чем оценка KPS клиницистом для прогнозирования токсичности химиотерапии.

Другим важным инструментом, который используется для оценки гериатрических пациентов при подготовке к противоопухолевому лечению, является шкала G8. Инструмент скрининга G-8 был разработан для выявления пожилых онкологических пациентов, которым будет полезна комплексная гериатрическая оценка (CGA). В ряде случаев данная шкала позволяет и вовсе исключить проведение комплексной гериатрической оценки, значительно упрощая взаимодействие врача и гериатрического пациента. Так, исследователи отмечают самостоятельную ценность данной шкалы в оценке таких важных показателей, как, к примеру, общая выживаемость.

Однако существуют работы, демонстрирующие значимые отличия эффективности применения данной шкалы с учётом локализации и распространённости опухолевого процесса. Так, по данным Evelyne Liuuetal., чувствительность шкалы варьировалась от 65,2% при раке простаты до 95,1% при раке верхних отделов желудочно-кишечного тракта/печени; а специфичность от 23,1% при колоректальном раке до 95,7% при раке простаты. Метастатический статус также оказал значительное влияние на эффективность применения шкалы: чувствительность и специфичность 93,8% и 53,3% у пациентов с метастазами против 79,5% и 63,3% у пациентов без метастазов соответственно [19].

В целом, можно утверждать, что на данный момент существует большое количество шкал и методик, которые позволяют своевременно оценить гериатрические синдромы пациентов пожилого и старческого возраста.

Стандартизация подходов позволяет с большей точностью прогнозировать исходы лечения и возможные неблагоприятные реакции. Однако стоит отметить, что в ряде случаев такая стандартизация невозможна и принятие решения о возможности противоопухолевого лечения у конкретного пациента остаётся сложным вопросом для любого практикующего онколога.

Пациенты пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 0-1, риск токсичности по шкале CARG -низкий

Выбор тактики химиотерапевтического лечения у пациентов старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 0-1 такой же, как и у более молодых пациентов. Полихимиотерапия (ПХТ) дуплетом FOLFOX аналогично эффективна как у пациентов старшего возраста, участвующих в клинических исследованиях, так и у пациентов молодого и среднего возраста [20]. Однако, частота нежелательных явлений может быть немного выше у пожилых пациентов [21]. При анализе побочных эффектов после проведения химиотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста с колоректальным раком (КРР), показано, что у больных в возрасте 70 лет и старше увеличивается частота нежелательных явлений, таких как: тошнота, нейтропения, нейропатия при проведении химиотерапии по схеме, включающей алкилирующий агент оксалиплатин[22].

Доказана эффективность проведения полихимиотерапии дуплетом FOLFIRI у пациентов старческого возраста при колоректальном раке.

В объединенном анализе 1259 пациентов, получавших ПХТ по схеме FOLFIRI по поводу метастатического колоректального рака (мКРР), получено отсутствие различий в частоте объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (17 и 18 месяцев для пациентов старческого и молодого возраста соответственно). Убедительных данных за увеличение частоты нежелательных явлений таких, как нейтропения, анемия, диарея, полинейропатия у пациентов пожилого и старческого возраста, по сравнению с более молодым возрастом получено не было [23].

ПХТ по схеме XELOX является разумной заменой схемы FOLFOX у пациентов пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 0-1. Однако, ПХТ дуплетом XELOX не является менее токсичной и более удобной при проведении по сравнению с химиотерапией дуплетом FOLFOX по следующим причинам:

Соответствующая доза капецитабина четко не определена.

Центральный венозный доступ часто необходим по причинам, не связанным с инфузионным введением фторурацила у пациентов с мКРР, поскольку значительное количество пациентов сообщают о местной боли при введении оксалиплатина через периферическую вену.

Эффективность лечения и частота нежелательных явлений при проведении ПХТ по схеме XELOX у пациентов старческого возраста рассматривалась в небольшом числе научных работ.

В испанском исследовании при проведении химиотерапии по схеме: оксалиплатин 130 мг/м2 в первый день + капецитабин 2000 мг/м2 в сутки внутрь в два приема 1-14 дни, курс каждые 3 недели в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака у 50 пациентов в возрасте 70 лет и старше частота обьективного ответа составила 36%, медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости составили 6 и 13 месяцев соответственно. Нежелательные явления 3 или 4 степени включали диарею (22%), астению (16 %), тошноту и рвоту (145), нейтропению или тромбоцитопению (6 %) и ладонно-подошвенный синдром (4%) [24]. Сопоставимые результаты были получены в итальянском исследовании аналогичного режима у 76 пациентов в возрасте ≥70 лет. Частота объективного ответа составила 41 %, медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости составили 9 и 14 месяцев соответственно. Частота нежелательных явлений 3 или 4 степени: гематологическая токсичность5 % пациентов, нейропатия 8 % пациентов, ладонно-подошвенный синдром – 13 % пациентов [25].

Таргетная терапия.

Учитывая генное профилирование опухоли, к химиотерапевтическому лечению добавляется таргетный препарат (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб). Несмотря на то, что пациенты пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 0-1 могут получить те же преимущества, что и пациенты молодого возраста, у них потенциально возрастает риск серьезных осложнений, непосредственно связанных с лечением.

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Добавление бевацизумаба к схемам, содержащим фторпиримидины, иринотекан или оксалиплатин, улучшает показатели частоты ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Однако, за эти достижения приходится платить побочными эффектами, связанными с лечением, включая кровотечения, гипертонию, протеинурию, перфорацию кишечника, артериальные тромбоэмболические явления (АТЭ) и осложнения заживления ран.

Эффективность лечения при добавлении бевацизумаба к МХТ капецитабином была рассмотрена в исследовании AVEX, где 280 пациентов в возрасте 70 лет и старше с ранее не леченным мКРР были рандомизированы на две подгруппы. Первая подгруппа принимала МХТ капецитабином 2000 мг/м2 в сутки внутрь в два приема с 1-14 дни, каждые 21 день. Вторая подгруппа получала ПХТ по схеме: капецитабин 2000 мг/м2 в сутки внутрь в два приема с 1-14 дни, каждые 21 день + бевацизумаб 7,5 мг/кг в 1день, каждые 21 день [26]. В подгруппе пациентов, которым проводилась комбинированная химиотерапия, было отмечено статистически значимое увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (9,1 месяцев против 5,1 месяцев) и медианы общей выживаемости (21 месяц против 17 месяцев). Тем не менее, во второй подгруппе пациентов было значительно больше событий, приводящих к прекращению лечения (25% против 15%), а также более высокая частота кровотечений (25 % против 7%), гипертензий (19% против 5%) и венозных тромбоэмболических событий (19% против 5%).

Химиотаргетное лечение по схеме капецитабин и бевацизумаб является хорошим вариантов для пациентов пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 0-1. Однако, требуется осторожность при проведении лечения у пациентов с атеросклеротическим сердечнососудистым заболеванием в анамнезе. Следует отметить, что риск серьезных осложнений и летального исхода у пациентов с ОНМК или инфарктом миокарда в анамнезе в течение предшествующих 6-12 месяцев перевешивает пользу от проведения химиотаргетного лечения.

В крупном исследовании Pilar García-Alfonso et al. использованы объединенные данные пяти исследований, проведенных Испанской кооперативной группой по лечению опухолей пищеварительной системы. Все исследования проводились у взрослых с неоперабельным КРР, которые получали химиотерапию первой линии в сочетании с бевацизумабом, цетуксимабом или панитумумабом, стратифицированных по возрасту (≥ 65 против <65 лет). Конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), частоту объективных ответов (ЧОО) и безопасность. Всего в анализ было включено 999 пациентов: 480 (48%) были в возрасте ≥ 65 лет и 519 (52%) были в возрасте <65 лет. Медиана ВБП существенно не отличалась между пациентами в возрасте ≥ 65 и <65 лет (9,9 против 9,4 месяцев; отно-

шение рисков [ОР] 1,01; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,88–1,17). Медиана ОВ была значительно короче у пожилых пациентов, чем у молодых (21,3 против 25,0 месяцев; ОР 1,21; 95% ДИ 1,04– 1,41). Не было значительной разницы между пожилыми и молодыми пациентами в ЧОО (59 против 62%). Однако исследователи отмечают, что у пациентов в возрасте ≥ 65 лет наблюдалось значительно больше связанных с лечением нежелательных явлений 3-й степени и выше (61,67%), чем у пациентов в возрасте <65 лет (45,86%).

Несмотря на это авторы утверждают, что возраст сам по себе не должен рассматриваться как препятствие для использования таргетных препаратов, а токсичность в целом можно контролировать [27].

В отношении такого препарата как панитумумаб был проведён целый ряд масштабных исследований, в том числе включающих в себя оценку эффективности и безопасности в когорте гериатрических пациентов. Так, в исследовании Metges JP et al. наблюдение включало в себя 342 пациента с мКРР. Пациенты были в возрасте 18 лет и старше, с мКРР, носителями KRAS Wt, а также уже получавшими ранее химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. Экспрессия гена EGFR не была критерием включения. Пациентам была предложена монотерапия панитумумабом. Результаты исследования наглядно демонстрируют, что никаких статистических различий в ответе на лечение, выживаемости и токсичности не было обнаружено для гериатрической популяции (> 75 лет) по сравнению с лицами моложе 75 лет [28].

Другим исследованием, демонстрирующим схожие результаты, можно считать работу A. Raimondi et al., в которой помимо возраста изучалось влияние пола на исходы лечения и развитие возможных осложнений. Интересно отметить, что, согласно полученным данным, влияние пола было более значимым, нежели влияние возраста. Так, во время лечения, в заранее определенные сроки 8, 16, 24, 32 и 40 недель, а также при прогрессировании заболевания, между двумя возрастными группами (более и менее 70 лет) не было обнаружено существенных различий с точки зрения средних изменений по сравнению с исходным уровнем общего качества жизни. Стоит отметить, что нейтропения, чаще встречалась в когорте пациентов моложе 70 лет [29].

Другие, менее масштабные исследования, также подтверждают идею о том, что возраст не является значимым фактором при оценке исходов лечения или возникновения неблагоприятных реакций при применении панитумумаба. Например, в исследовании J Sastre et al., включавшем в себя 33 пациента со средним возрастом 81 год, панитумамаб использовался в монорежиме по причине того, что пациенты имели значимые противопоказания для проведения стандартной химиотерапии. Частота объективных ответов составила 9,1% (95% ДИ: 018,9), стабилизация заболевания зарегистрирована у 18 пациентов (54,5% от общего числа). Медиана ВБП составила 4,3 месяца (95% ДИ: 2,8–6,4), а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 7,1 месяца (95% ДИ: 5,0–12,3). Смертельных случаев или нежелательных явлений (НЯ) 4–5 степени, связанных с панитумумабом, не было, а наиболее частым НЯ 3 степени тяжести была угревая сыпь (15,2%). Результаты, касающиеся исходов лечения, нельзя назвать впечатляющими, однако, с точки зрения оценки нежелательных явлений, они демонстрируют относительную безопасность применения панитумамаба у гериатрических пациентов [30].

Пациенты пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 1-2, риск токсичности по шкале CARGсредний

Пациенты пожилого и старческого с общими соматическим статусом по шкале ECOG 1-2 балла представляют собой самую сложную подгруппу пациентов.

Основной вопрос, который встает перед лечащим врачом: сокращает ли злокачественная опухоль продолжительность жизни больного? Если нет, то назначается оптимальная симптоматическая терапия, поскольку большую угрозу для жизни представляют прогрессирующие сопутствующие заболевания.

Если ведущим заболеванием, определяющим продолжительность жизни и качество жизни пациента, является злокачественная опухоль, то необходимо, с учетом состояния конкретного больного, подобрать оптимальную схему лечения: комбинированная химиотрапия (ПХТ) или последовательная монохимотерапия (МХТ).

ПХТ в данной подгруппе пациентов проводят в режимах: модифицированный mFOLFOX6, XELOX. В качестве монохимиотерапии используются фторпиримидины, иринотекан.

В исследовании MRC FOCUS2 было рассмотрено преимущество схемы лечения с редукцией дозы оксалиплатина на 20%, по сравнению со схемой, не содержащей оксалиплатин. Дизайн исследования: 459 пациентов, которые были признаны непригодными для проведения ПХТ в стандартных режимах, были рандомизированы с использованием факторного плана 2x2 для проведения химиотерапевтического лечения в режимах: краткосрочная инфузия фторурацил+лейковорин (режим де Грамона); модифицированный mFOLFOX6; XELOX; капецитабин. Начальные дозы были снижены на 20% во всех группах, при этом повышение дозы до 100 % от стандартной, разрешенной через шесть недель, не приводило к нежелательным явлениям 2-3 степени [31]. При сравнении mFOLFOX6 с режимом де Грамона, отмечена более высокая частота объективного ответа (38 % против 11%). Наблюдалась тенденция к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования (5,8 против 3,5 месяцев) и медианы общей выживаемости (10,7 против 10,1 месяцев). Общий риск развития нежелательных явлений (диареи, нейропатии, тошноты, рвоты, нейтропении) 3-4 степени в течение первых 12 недель лечения был немного выше (33% против 27%).

Проведение ПХТ по схеме XELOX было связано с более низкой частотой объективного ответа (32% против 38%), медиана выживаемости без прогрессирования (5,8 месяцев в каждой группе), медиана общей выживаемости (12,4 против 10,7 месяцев). Риск возникновения нежелательных явлений 3-4 степени был выше при проведении химиотерапии в режиме XELOX, чем при mFOLFOX (43% против 33%).

Пациенты пожилого и старческого возраста со сниженным функциональным статусом ECOG 3-4, риск токсичности по шкале CARGвысокий риск

Пациенты пожилого и старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 3-4, плохо переносят химиотерапию и имеют плохой краткосрочный прогноз. Большинству пациентов в данной подгруппе следует уделять особое внимание поддерживающей терапии. Тем не менее, пациенты с мКРР, у которых PS ≥2, могут быть рассмотрены для проведения химиотерапии, особенно если снижение уровня PS непосредственно связано со злокачественным новообразованием.

При анализе 65 пациентов старческого возраста с общим соматическим статусом по шкале ECOG 3-4, использование химиотерапии привело к увеличению медианы общей выживаемости (6,8 месяцев против 2,3 месяцев для наилучшей поддерживающей терапии) [32].

Выбор режима химиотерапии должен быть индивидуальным для каждого пациента. Кратковременное инфузионное введение фторурацил и лейковорин FU/LV является предпочтительным из-за его более благоприятного профиля токсичности по сравнению с другими схемами монотерапии фторпиримидинами [33].

Исходя из полученных данных, становится очевидным, что редукция дозы является возможным вариантом, позволяющим снизить возможность возникновения нежелательных реакций у гериатрических пациентов без потери в показателях общей выживаемости. Также продемонстрировано, что одной из терапевтических опций для ослабленных пациентов может быть монотерапия препаратами таргетного действия, такими как панитумумаб. Препарат демонстрирует умеренные результаты на фоне относительно низкой частоты возникновения нежелательных реакций. Однако, учитывая умеренные результаты применения панитумумаба, стоит отметить, что зачастую наиболее приемлемым вариантом терапии в случае имеющихся серьёзных противопоказаний является симптоматическая терапия [34].

Заключение

Старческий возраст не должен быть критерием, препятствующим эффективному лечению, которое приводит к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов. Биологический возраст не является абсолютным прогностическим признаком эффективности и токсичности лечения. Выбор режима химиотерапии должен быть индивидуальным для каждого пациента. Исходя из полученных данных, становится очевидным, что редукция дозы является возможным вариантом, позволяющим снизить возможность возникновения нежелательных реакций у гериатрических пациентов без потери в показателях общей выживаемости.

Комбинированные режимы химиотерапии более эффективны, чем последовательная монохимиотерапия. Однако, у ослабленных пациентов старческого возраста добавление оксалиплатина или иринотекана к фторпиримидинам не приводит к увеличению выживаемости – предпочтительно проведения последовательной монотерапии.

Комплексная гериатрическая оценка, а также прогностические инструменты токсичности Cancer and Aging Research Group (CARG) с целью определения рисков развития нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения (полихимиотерапии и последовательной монохимиотерапии) у пациентов старческого возраста должны быть обязательно использованы до начала лечения. Несомненно, комплексная гериатрическая оценка (CGA) помогает достичь необходимого баланса между потенциальной эффективностью и нежелательными явлениями от проведения химиотерапии.

×

Об авторах

Ю. С. Русяйкина

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: rysou1@mail.ru
Москва

А. А. Завьялов

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Email: rysou1@mail.ru
Москва

А. И. Тырышкин

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Email: rysou1@mail.ru
Москва

С. Е. Варламова

ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России

Email: rysou1@mail.ru
Москва

Список литературы

  1. Старостин Р.А., Гатауллин Б.И., Валитов Б.Р., Гатауллин И.Г. Колоректальный рак: эпидемиология и факторы риска // Поволжский онкологический вестник. 2021. Т.12, № 4. С. 52-59.
  2. Котовская Ю.В., Ткачева О.Н. Старческая астения и артериальная гипертония: вопросы клинической практики // Артериальная гипертензия. 2023. Т.29, № 3. С. 246-252.
  3. Манукян М.Ш., Базин И.С., Трякин А.А. Химиотерапия распространенного рака поджелудочной железы у пациентов старшейвозрастной группы (обзор литературы) // Тазовая хирургия и онкология. 2022. Т.12, № 3. С. 51-55.
  4. Громова Е.Г. Почечная недостаточность у онкогематологических больных (обзор литературы) // Онкогематология. 2021. Т.16, № 4. С. 59-63.
  5. Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Мацуга А.А. Поражение почек при противоопухолевой терапии // Нефрология. 2018. Т.22, № 5. С. 17–24.
  6. Гривцова Л.Ю., Ларионова В.Б., Фалалеева Н.А. Возможности иммунокорригирующего лечения в профилактике гематологических и инфекционных осложнений химиотерапии у онкологических больных // Онкогематология. 2021. Т.16, № 4. С. 23-30.
  7. Волкова М.И., Гриднева Я.В., Ольшанская А.С. Кабазитаксел в лечении кастрационнорезистентного рака: как найти баланс эффективности и безопасности? // Медицинский Совет. 2019. № 10. С. 146-154.
  8. Королева О.А., Когония Л.М., Бяхова М.М., Титов А.Г. Химиотерапия у пожилых пациентов, страдающих раком желудка // Злокачественные опухоли. 2018. Т.8, № 2. С. 64-75.
  9. Бабичева Л.Г., Подвязников С.О. Профилактика нейтропении как важный фактор успешной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи // Опухоли головы и шеи. 2021. Т.11, № 3. С. 72-82.
  10. Демина Е.А., Тумян Г.С., Моисеева Т.Н., Михайлова Н.Б., Мякова Н.В., Румянцев А.Г. и др. Лимфома Ходжкина: Клинические рекомендации // Современная онкология. 2020. Т. 22, № 2. С. 6–33.
  11. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированная сердечная недостаточность (часть 2: механизмы развития, клиническая картина, дифференциальная диагностика, факоры риска, лечение и профилактика) // Безопасность и риск фармакотерапии. 2020. Т.8, № 2. С. 57-65.
  12. Парамонова О.В., Коренская Е.Г. Лечение гипотиреоза в гериатрической практике // Клиническая геронтология. 2019. Т.25, № 5−6. С. 52−59.
  13. Шнайдер Н.А., Хасанова А.К., Насырова Р.Ф. Первая фаза метаболизма антипсихотиков в печени: роль окисления // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2022. № 1. С. 15-30.
  14. Wong J.D., Bajcar J.M., Wong G.G., Alibhai S.M.H., Huh J.H., Cesta A., et al. Medication Reconciliation at Hospital Discharge: Evaluating Discrepancies // Ann. Pharmacother. 2008. V.42, No. 10. P. 1373–1379.
  15. Дмитриева Н.В., Агинова В.В., Петухова И.Н., Григорьевская З.В., Багирова Н.С. Автоматизация микробиологической лаборатории – путь к снижению летальности онкологических больных // Злокачественные опухоли. 2020. Т.10, № 3s1. С. 49–53.
  16. Elsawy B., Higgins K. E. Geriatric assessment // American Family Physician. 2011. V.83, No. 1. P. 48-56.
  17. Пензин О.В., Швырёв С.Л., Зарубина Т.В. Результаты внедрения в клиническую практику прогностической модели для оценки риска развития миелотоксических осложнений химиотерапии // Вестник новых медицинских технологий. 2019. Т.26, № 1. С. 112-118.
  18. Остапенко В.С., Абсалямов Р.И. На стыке гериатрии и онкологии: состояние проблемы // Российский журнал гериатрической медицины. 2023. Т.2, № 14. С. 86–91.
  19. Van Walree I.C., Scheepers E., Van Huis-Tanja L., et al. A Systematic Review on the Association of the G8 with Geriatric Assessment, Prognosis and Course of Treatment in Older Patients with Cancer // J. Geriatr Oncol. 2019. No. 10. P. 847-858.
  20. Алексеева Ю.В., Семиглазова Т.Ю., Шарашенидзе С.М., Ткаченко Е.В., Каспаров Б.С., Бриш Н.А. и др. Оценка и коррекция гериатрического статуса больных метастатическим колоректальным раком на фоне 1-й линии системной терапии // Современная Онкология. 2021. Т.23, № 1. С. 133–140.
  21. Савченко И.В., Бредер В.В., Стилиди И.С., Лактионов К.К., Кудашкин Н.Е., Егорова А.В. и др. Вторая линия лекарственной терапии билиарного рака // Медицинский Совет. 2022. № 22. С. 136-147.
  22. Станоевич У.С., Горелик С.Г., Звягин И.Н., Полянский М.Б., Рукавишников А.С. Распространенность колоректального рака у пациентов старших возрастных групп // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2021. № 4. С. 235–250.
  23. Секачева М.И., Нуриев Р.И., Рожков А.А., Семенков А.В., Багмет Н.Н., Борода А.М. Современные перспективы в последовательной терапии метастатического колоректального рака с акцентом на использование регорафениба // Современная Онкология. 2020 Т.22, № 3. С. 109-113.
  24. Бесова Н.С., Титова Т.А., Калинин А.Е., Шаленков В.А., Стилиди И.С. Клиническое наблюдение достижения частичного эффекта на второй линии лекарственной терапии рамуцирумабом с FOLFIRI у 74-летнего пациента HER2-негативной аденокарциномой желудка // Медицинский совет. 2021. № 9. С. 130–136.
  25. Алексеева Ю. В., Семиглазова Т.Ю., Шарашенидзе С.М., Мгарь Е.А., Ткаченко Е.В., Кондратьев С.В. и др. Применение адаптированного гериатрического опросника для выбора тактики лечения больных метастатическим колоректальным раком // Вопросы онкологии. 2022. Т.68, № S3. С. 27-29.
  26. Моисеенко В. М., Моисеенко Ф.В., Волков Н.М., Янус Г.А., Кулигина Е.Ш., Соколенко А.П. и др. Проспективное исследование II фазы по оценке эффективности монотерапии цетуксимабом в первой линии лечения у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом генов KRas, NRas и BRAF // Фарматека. 2018. № 7. С. 82-88.
  27. García-Alfonso P., Díaz-Rubio E., Abad A., Carrato A., Massutí B., Ortiz-Morales MJ., et al. First-Line Biological Agents Plus Chemotherapy in Older Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Pooled Analysis // Drugs Aging. 2021. V.38, No. 3. P. 219-231.
  28. Metges J.P., Douillard J.Y., Ramée J.F., Dupuis O., Senellart H., Porneuf M., et al. Efficacy and Safety of Panitumumab in a Cohort of Patients with Metastaticcolorectal Cancer in France: PANI OUEST, a Post-EMA Approval Descriptive Study with a Geriatric Oncology Focus // Turk. J. Gastroenterol. 2020. V.31, No. 10. P. 695-705.
  29. Raimondi A., Fucà G., Leone AG., Lonardi S., Antoniotti C., Smiroldo V., et al. Impact of Age and Gender on the Efficacy and Safety of Upfront Therapy with Panitumumab Plus FOLFOX Followed by Panitumumab-Based Maintenance: a Pre-Specified Subgroup Analysis of the Valentino Study // ESMO Open. 2021. V.6, No. 5. P. 100246.
  30. Sastre J., Massuti B., Pulido G., Guillén-Ponce C., Benavides M., Manzano J.L., et al. First-Line Single-Agent Panitumumab in Frail Elderly Patients with Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer and Poor Prognostic Factors: A Phase II Study of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours // Eur. J. Cancer. 2015. V.51, No. 11. P. 1371-1380.
  31. Idrees M., Tejani M. Current Treatment Strategies for Elderly Patients with Metastatic Colon Cancer // Cureus. 2019. V.11, No. 5. P. e4713.
  32. Невольских А.А., Авдеенко В.А., Белохвостова А.С., Михалева Ю.Ю., Почуев Т.П., Зибиров Р.Ф., и др. Неоадъювантная химиотерапия в лечении больных раком прямой кишки с факторами неблагоприятного прогноза // Современная Онкология. 2022. Т.24, № 3. С. 389–398.
  33. Хлямов С.В., Маль Г.С., Артюшкова Е.Б., Гладченко М.П. Химиотерапия онкологических заболеваний и риск развития кардиотоксического профиля на примере человеческого рекомбинированного моноклонального антитела бевацизумаб // Innova. 2023. Т.9, № 1.
  34. Русяйкина Ю.С., Варламова С.Е., Завьялов А.А. Эффективность химиотерапии у пациентов старческого возраста с учетом коморбидности // Ильинские чтения 2023: Сборник материалов международной научно-практической конференции молодых учёных и специалистов. М.: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, 2023. С. 95-97.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».