Положительный аллостерический модулятор TRPC6 способствует нейропротекторным эффектам in vitro
- Авторы: Зернов Н.И.1, Мелентьева Д.М.1, Камарян В.С.2, Макичян A.T.2, Унанян Л.С.1,2, Попугаева Е.А.1
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Российско-Армянский университет
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 694-696
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://journals.rcsi.science/2313-1829/article/view/256382
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623415
- ID: 256382
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, являющееся основной причиной деменции у пожилых людей. Лекарства от болезни Альцгеймера не существует. Недавно обнаруженный транзиторный рецепторный потенциальный канал канонического типа 6 (TRPC6) через внутриклеточный сигнальный путь регулирует стабильность дендритных шипиков и играет роль в формировании памяти. Было обнаружено, что нокдаун экспрессии TRPC6 препятствует поступлению нейронального депо-управляемого входа кальция. Гиперэкспрессия TRPC6 или его фармакологическая активация восстанавливает депо-управляемый вход кальция в нейронах гиппокампа при болезни Альцгеймера [1, 2]. Было показано, что гиперэкспрессия TRPC6 предотвращает потерю грибовидных шипиков на мышиных моделях болезни Альцгеймера [1], а также защищает нейроны от ишемического повреждения головного мозга. Мыши, которые сверхэкспрессируют TRPC6 в головном мозге, демонстрируют улучшение когнитивных способностей и увеличение образования возбуждающих синапсов. Таким образом, TRPC6 является перспективной молекулярной мишенью для разработки средств для лечения синаптической недостаточности. Недавно мы показали, что производное пиперазина, соединение 51164 (N-(2-хлорфенил)-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид) взаимодействует с каналами TRPC6, вызывает увеличение нейронального депо-управляемого входа кальция, увеличивает процент грибовидных шипов и восстанавливает синаптическую пластичность в амилоидогенных мышиных моделях болезни Альцгеймера [2]. Однако дальнейшие исследования 51164 установили, что соединение нестабильно в плазме и не проникает через гематоэнцефалический барьер (неопубликованные данные).
Цель исследования. Найти новое производное пиперазина, которое действует как позитивный модулятор, специфичный для TRPC6, и демонстрирует нейропротекторные свойства.
В текущем исследовании мы представляем исследования in silico и in vitro нового модулятора, специфичного для TRPC6. В результате исследований in silico мы отобрали лучшие из 14 соединений на основе производного пиперазина 51164, отвечающих всем критериям сходства с лекарственным препарата и проявляющих высокое сродство к активному центру TRPC6. С помощью метода визуализации кальция мы определили, что соединение z12_30 активирует TRPC6, но не структурно родственный канал TRPC3. Более того, используя подход молекулярной динамики, мы обнаружили, что z12_30 образует устойчивый комплекс с активным центром TRPC6. Таким образом, мы выбрали z12_30 в качестве ведущего соединения для дальнейшего исследования. Мы продемонстрировали, что z12_30 защищает грибовидные шипики гиппокампа от амилоидной токсичности in vitro и эффективно восстанавливает синаптическую пластичность в срезах мозга старых мышей 5xFAD. В доклинических исследованиях мы наблюдали, что z12_30 стабилен в образцах плазмы человека и мыши.
Мы предполагаем, что z12_30 является перспективным прототипом TRPC6-селективного препарата, подходящего для лечения синаптической недостаточности в пораженных болезнью Альцгеймера нейронах гиппокампа.
Ключевые слова
Полный текст
Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, являющееся основной причиной деменции у пожилых людей. Лекарства от болезни Альцгеймера не существует. Недавно обнаруженный транзиторный рецепторный потенциальный канал канонического типа 6 (TRPC6) через внутриклеточный сигнальный путь регулирует стабильность дендритных шипиков и играет роль в формировании памяти. Было обнаружено, что нокдаун экспрессии TRPC6 препятствует поступлению нейронального депо-управляемого входа кальция. Гиперэкспрессия TRPC6 или его фармакологическая активация восстанавливает депо-управляемый вход кальция в нейронах гиппокампа при болезни Альцгеймера [1, 2]. Было показано, что гиперэкспрессия TRPC6 предотвращает потерю грибовидных шипиков на мышиных моделях болезни Альцгеймера [1], а также защищает нейроны от ишемического повреждения головного мозга. Мыши, которые сверхэкспрессируют TRPC6 в головном мозге, демонстрируют улучшение когнитивных способностей и увеличение образования возбуждающих синапсов. Таким образом, TRPC6 является перспективной молекулярной мишенью для разработки средств для лечения синаптической недостаточности. Недавно мы показали, что производное пиперазина, соединение 51164 (N-(2-хлорфенил)-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)ацетамид) взаимодействует с каналами TRPC6, вызывает увеличение нейронального депо-управляемого входа кальция, увеличивает процент грибовидных шипов и восстанавливает синаптическую пластичность в амилоидогенных мышиных моделях болезни Альцгеймера [2]. Однако дальнейшие исследования 51164 установили, что соединение нестабильно в плазме и не проникает через гематоэнцефалический барьер (неопубликованные данные).
Цель исследования. Найти новое производное пиперазина, которое действует как позитивный модулятор, специфичный для TRPC6, и демонстрирует нейропротекторные свойства.
В текущем исследовании мы представляем исследования in silico и in vitro нового модулятора, специфичного для TRPC6. В результате исследований in silico мы отобрали лучшие из 14 соединений на основе производного пиперазина 51164, отвечающих всем критериям сходства с лекарственным препарата и проявляющих высокое сродство к активному центру TRPC6. С помощью метода визуализации кальция мы определили, что соединение z12_30 активирует TRPC6, но не структурно родственный канал TRPC3. Более того, используя подход молекулярной динамики, мы обнаружили, что z12_30 образует устойчивый комплекс с активным центром TRPC6. Таким образом, мы выбрали z12_30 в качестве ведущего соединения для дальнейшего исследования. Мы продемонстрировали, что z12_30 защищает грибовидные шипики гиппокампа от амилоидной токсичности in vitro и эффективно восстанавливает синаптическую пластичность в срезах мозга старых мышей 5xFAD. В доклинических исследованиях мы наблюдали, что z12_30 стабилен в образцах плазмы человека и мыши.
Мы предполагаем, что z12_30 является перспективным прототипом TRPC6-селективного препарата, подходящего для лечения синаптической недостаточности в пораженных болезнью Альцгеймера нейронах гиппокампа.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ № 20-75-10026.
Об авторах
Н. И. Зернов
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Автор, ответственный за переписку.
Email: quakenbush97@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Д. М. Мелентьева
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: quakenbush97@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
В. С. Камарян
Российско-Армянский университет
Email: quakenbush97@gmail.com
Армения, Ереван
A. T. Макичян
Российско-Армянский университет
Email: quakenbush97@gmail.com
Армения, Ереван
Л. С. Унанян
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого; Российско-Армянский университет
Email: quakenbush97@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург; Ереван, Армения
Е. А. Попугаева
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: quakenbush97@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Zhang H., Sun S., Wu L., et al. Store-Operated Calcium Channel Complex in Postsynaptic Spines: A New Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease Treatment // Journal of Neuroscience. 2016. Vol. 36, N 47. P. 11837–11850. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1188-16.2016
- Popugaeva E., Chernyuk D., Zhang H., et al. Derivatives of Piperazines as Potential Therapeutic Agents for Alzheimer’s Disease // Molecular Pharmacology. 2019. Vol. 95, N 4. P. 337–348. doi: 10.1124/mol.118.114348
Дополнительные файлы
