Производное бензопирана проникает через гематоэнцефалический барьер, устраняет синаптический дефицит и восстанавливает дефицит памяти у мышей 5xFAD
- Авторы: Попугаева Е.А.1, Зернов Н.И.1, Веселовский А.В.2, Поройков В.В.2, Мелентьева Д.М.1, Большакова А.В.2
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
- Институт биомедицинской химии
- Выпуск: Том 18, № 4 (2023)
- Страницы: 716-719
- Раздел: Материалы конференции
- URL: https://journals.rcsi.science/2313-1829/article/view/256306
- DOI: https://doi.org/10.17816/gc623269
- ID: 256306
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Аннотация
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, поражающее в большинстве случаев людей преклонного возраста, отличительной чертой которого является прогрессирующая потеря памяти. В настоящий момент не существует эффективной лекарственной терапии. Результаты клинических исследований, посвящённых изучению лекарственных свойств амилоид-связывающих антител, указывают на сложный мультифакториальный механизм патогенеза БА и необходимость поиска новых молекулярных мишеней, таргетно воздействуя на которые при помощи фармакологических агентов можно замедлить прогрессирование заболевания.
Кальциевая гипотеза БА утверждает, что нарушение Ca2+ гомеостаза через аномальное функционирование кальций-проницаемых белков, таких как ионные каналы плазматической мембраны (NMDAR, AMPAR, VGCC), ионные каналы внутриклеточных депо ЭПР (RyanR, IP3R), депо-управляемые каналы (TRPC6-зависимый), белок, образующий митохондриальную пору (mPTP), лежит в основе патогенеза БА. В подтверждение функциональности кальциевой гипотезы, единственный временно облегчающий симптомы БА фармакологический препарат — блокатор NMDAR — мемантин.
Потеря синапсов в мозге пациентов с БА коррелирует с когнитивными дисфункциями. Препараты, ограничивающие потерю синапсов, являются многообещающими фармакологическими агентами. Катионный канал переходного рецепторного потенциала, подсемейство C, член 6 (TRPC6) регулирует образование возбуждающего синапса. Положительная регуляция TRPC6 приводит к увеличению образования синапсов, улучшению обучения и памяти в моделях на животных. Таким образом, каналы TRPC6 представляют собой привлекательную молекулярную мишень. Ранее мы показали, что каналы TRPC6 являются ключевыми регуляторами депо-управляемого входа кальция (nSOCE) в нейроны гиппокампа [1]. TRPC6-зависимый nSOCE необходим для поддержки грибовидных шипиков и защиты их от амилоидной токсичности in vitro. Было показано, что TRPC6-положительные регуляторы могут восстанавливать дефицит долговременной потенциации в срезах мозга, полученных от трансгенных мышей с БА. Однако ранее все испытанные нами соединения, нацеленные на TRPC6, не преодолевали гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Недавно был идентифицирован новый селективный агонист TRPC6, 3-(3-,4-дигидро-6,7-диметокси-3,3-диметил-1-изохинолинил)-2H-1-бензопиран-2-он (C20). [2]. Мы исследовали терапевтический профиль нового селективного положительного модулятора TRPC6 и продемонстрировали, что C20 связывает TRPC6 в его внеклеточной части в сайте связывания агониста. C20 проявляет синаптопротекторные свойства in vitro и восстанавливает синаптическую пластичность в срезах мозга старых мышей 5xFAD. С20 эффективно проникал через ГЭБ, не вызывая острую и хроническую токсичность в диапазоне доз 10–100 мг/кг. Внутрибрюшинные инъекции 10 мг/кг C20 в течение 14 дней усиливают как зависимую от гиппокампа контекстную, так и независимую от гиппокампа память о страхе у мышей 5xFAD [3]. Таким образом, C20 может быть признан перспективным соединением, специфичным для TRPC6, которое может уменьшить снижение когнитивных функций.
Ключевые слова
Полный текст
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, поражающее в большинстве случаев людей преклонного возраста, отличительной чертой которого является прогрессирующая потеря памяти. В настоящий момент не существует эффективной лекарственной терапии. Результаты клинических исследований, посвящённых изучению лекарственных свойств амилоид-связывающих антител, указывают на сложный мультифакториальный механизм патогенеза БА и необходимость поиска новых молекулярных мишеней, таргетно воздействуя на которые при помощи фармакологических агентов можно замедлить прогрессирование заболевания.
Кальциевая гипотеза БА утверждает, что нарушение Ca2+ гомеостаза через аномальное функционирование кальций-проницаемых белков, таких как ионные каналы плазматической мембраны (NMDAR, AMPAR, VGCC), ионные каналы внутриклеточных депо ЭПР (RyanR, IP3R), депо-управляемые каналы (TRPC6-зависимый), белок, образующий митохондриальную пору (mPTP), лежит в основе патогенеза БА. В подтверждение функциональности кальциевой гипотезы, единственный временно облегчающий симптомы БА фармакологический препарат — блокатор NMDAR — мемантин.
Потеря синапсов в мозге пациентов с БА коррелирует с когнитивными дисфункциями. Препараты, ограничивающие потерю синапсов, являются многообещающими фармакологическими агентами. Катионный канал переходного рецепторного потенциала, подсемейство C, член 6 (TRPC6) регулирует образование возбуждающего синапса. Положительная регуляция TRPC6 приводит к увеличению образования синапсов, улучшению обучения и памяти в моделях на животных. Таким образом, каналы TRPC6 представляют собой привлекательную молекулярную мишень. Ранее мы показали, что каналы TRPC6 являются ключевыми регуляторами депо-управляемого входа кальция (nSOCE) в нейроны гиппокампа [1]. TRPC6-зависимый nSOCE необходим для поддержки грибовидных шипиков и защиты их от амилоидной токсичности in vitro. Было показано, что TRPC6-положительные регуляторы могут восстанавливать дефицит долговременной потенциации в срезах мозга, полученных от трансгенных мышей с БА. Однако ранее все испытанные нами соединения, нацеленные на TRPC6, не преодолевали гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Недавно был идентифицирован новый селективный агонист TRPC6, 3-(3-,4-дигидро-6,7-диметокси-3,3-диметил-1-изохинолинил)-2H-1-бензопиран-2-он (C20). [2]. Мы исследовали терапевтический профиль нового селективного положительного модулятора TRPC6 и продемонстрировали, что C20 связывает TRPC6 в его внеклеточной части в сайте связывания агониста. C20 проявляет синаптопротекторные свойства in vitro и восстанавливает синаптическую пластичность в срезах мозга старых мышей 5xFAD. С20 эффективно проникал через ГЭБ, не вызывая острую и хроническую токсичность в диапазоне доз 10–100 мг/кг. Внутрибрюшинные инъекции 10 мг/кг C20 в течение 14 дней усиливают как зависимую от гиппокампа контекстную, так и независимую от гиппокампа память о страхе у мышей 5xFAD [3]. Таким образом, C20 может быть признан перспективным соединением, специфичным для TRPC6, которое может уменьшить снижение когнитивных функций.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта РНФ № 20-75-10026.
Об авторах
Е. А. Попугаева
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Автор, ответственный за переписку.
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Н. И. Зернов
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
А. В. Веселовский
Институт биомедицинской химии
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Москва
В. В. Поройков
Институт биомедицинской химии
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Москва
Д. М. Мелентьева
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
А. В. Большакова
Институт биомедицинской химии
Email: lena.popugaeva@gmail.com
Россия, Москва
Список литературы
- Zhang H., Sun S., Wu L., et al. Store-Operated Calcium Channel Complex in Postsynaptic Spines: A New Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease Treatment // The Journal of Neuroscience. 2016. Vol. 36, N 47. P. 11837–11850. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1188-16.2016
- Hafner S., Urban N., Schaefer M. Discovery and characterization of a positive allosteric modulator of transient receptor potential canonical 6 (TRPC6) channels // Cell Calcium. 2019. Vol. 78. P. 26–34. doi: 10.1016/j.ceca.2018.12.009
- Zernov N., Veselovsky A.V., Poroikov V.V., et al. New Positive TRPC6 Modulator Penetrates Blood-Brain Barrier, Eliminates Synaptic Deficiency and Restores Memory Deficit in 5xFAD Mice // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, N 21. P. 13552. doi: 10.3390/ijms232113552
Дополнительные файлы
