Жизнь после транскрипции: контроль судьбы нейронов

Полный текст

Неокортекс — сложная структура, отвечающая за высшие когнитивные функции у млекопитающих. Он складывается из шести клеточных слоёв, каждый из которых состоит из различных подтипов возбуждающих и тормозных нейронов. Эти нейроны проецируют свои аксоны на определённые цели внутри каждого слоя. Все проекционные нейроны неокортикального мозга образуются из нейронных прогениторных клеток, расположенных в пролиферативной зоне желудочков. За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в понимании транскрипционных программ, определяющих специализацию и дифференцировку нейронов. Тем не менее, посттранскрипционные механизмы, вовлечённые в этот процесс, остаются практически неизученными.

Недавно мы обнаружили, что TrkC-T1, изоформа рецептора TrkC, лишённая киназного домена, определяет судьбу кортикофугальных проекционных нейронов (CFuPN). Наше исследование показало, что баланс между TrkC-T1 и TrkC-TK+, более широко известной изоформой, содержащей киназный домен, зависит от типа клеток в развивающейся коре. Кроме того, мы показали, что два РНК-связывающих белка, Srsf1 и Elavl1, работают в разнонаправленно для поддержания баланса. Кроме того, наши данные свидетельствуют о том, что Srsf1 стимулирует развитие CFuPN, а Elavl1 — развитие проекционных нейронов мозолистого тела (CPN) in vivo, регулируя различные соотношения TrkC-T1 и TrkC-TK+.

В этом исследовании мы выявили механизм зависимости и регуляции развития клеточной дифференцировки в развивающемся неокортексе от трансляции белков. Наши результаты показывают, что Ire1α (инозитол-восстанавливающий фермент 1α) регулирует глобальные темпы трансляции в развивающемся неокортексе через динамическое взаимодействие с рибосомами, а также через регуляцию экспрессии факторов элонгации трансляции eIF4A1 и eEF-2. Инактивация Ire1α приводит к снижению скорости синтеза белка в результате подавления активности рибосом и уменьшения числа сайтов для инициации трансляции. Мы показали высокую чувствительность развития нейронов верхнего кортикально слоя от скорости трансляции. В то время как eEF-2 необходим для формирования кортикального слоя, eIF4A1 регулирует дифференцировку нейронов верхнего слоя через механизмы трансляционного контроля, зависимые от структурных элементов 5’UTR генов, ответственных за последующие этапы дифференцировки, в последствии контролируемые Ire1α. Наши результаты показывают, что контроль активности рибосом в процессе развития является посттранскрипционным механизмом, который координирует развитие нейронов и формирование слоев коры.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ (проект No. 21-65-00017).

Об авторах

В. С. Тарабыкин

Институт клеточной биологии и нейробиологии, Берлинский университет Шарите

Автор, ответственный за переписку.
Email: victor.tarabykin@charite.de
Германия, Берлин

Е. В. Борисова

Институт клеточной биологии и нейробиологии, Берлинский университет Шарите; Институт нейронаук, Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского; Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: victor.tarabykin@charite.de
Германия, Берлин; Нижний Новгород, Российская Федерация; Томск, Российская Федерация

Список литературы

Дополнительные файлы