Адаптация метода «высушенной капли крови» для проведения терапевтического лекарственного мониторинга

Обложка
  • Авторы: Петров В.И.1,2, Аникеев И.С.1,2, Заячникова Т.Е.3, Стрыгин А.В.1,2,4, Доценко А.М.1,4
  • Учреждения:
    1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    2. Центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    3. Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    4. Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»
  • Выпуск: Том 10, № 4 (2022)
  • Страницы: 331-342
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/article/view/132937
  • DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-4-331-342
  • ID: 132937

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Для контроля концентрации лекарственных препаратов, обладающих узким терапевтическим диапазоном, и проведения эффективных и безопасных методов лечения проводится терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Однако на сегодняшний день проведение ТЛМ связано с различными затруднениями, для решения которых разрабатываются более удобные и менее инвазивные методы сбора биологического материла.

Цель. Разработать протоколы взятия и хранения образцов «высушенной капли крови» (Dried Blood Spot, DBS), а также протоколы валидации методов количественного определения лекарственных препаратов в цельной крови с использованием данной технологии для последующего проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

Материалы и методы. Для детального анализа метода «высушенной капли крови» и выявления характерных особенностей взятия и хранения биообразцов, был проведен сбор и анализ научной литературы за последние 10 лет. Поиск литературных материалов проводился с помощью открытых и доступных источников, размещенных в научных библиотеках учреждений, в электронных базах данных и поисковых системах: Elibrary, PubMed, Scopus, КиберЛенинка, Medline, ScienceDirect, Web of Science, Google Scholar. Подготовили первичные протоколы взятия, хранения и анализа образцов «высушенной капли крови». На стадиях отбора и хранения проводили апробацию и оптимизацию разработанных протоколов для получения образцов надлежащего качества. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (ВЭЖХ-МС/МС) с использованием в качестве пробоподготовки «высушенную каплю крови», оптимизировали протоколы валидации лекарственных препаратов для обеспечения достижения приемлемых валидационных характеристик и проведения последующего ТЛМ.

Результаты. Выявлены особенности сбора, хранения и анализа образцов «высушенной капли крови». Определены такие характеристики, как: эффект объёма капли, эффект гематокрита, однородность капли, которые могут оказывать влияние на результаты количественного ВЭЖХ-МС/МС анализа. Для успешного использования новой методики нами были разработаны надлежащие протоколы взятия образцов «высушенной капли крови» из пальца руки взрослых пациентов и из пятки новорожденных детей, а также протоколы валидации методов количественного определения лекарственных препаратов из данных образцов.

Заключение. Применение метода «высушенной капли крови» с использованием новых разработанных протоколов взятия, хранения и анализа биологических образцов снимает существующие ограничения при проведении ТЛМ, а также в последствии может стать перспективным методом для проведения доклинических и клинических исследований.

Об авторах

Владимир Иванович Петров

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: brain@sprintnet.ru
ORCID iD: 0000-0002-0258-4092

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; директор НЦИЛС ВолгГМУ, главный внештатный специалист – клинический фармаколог Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; 400087, г. Волгоград, ул. Новороссийская, д. 39

Иван Сергеевич Аникеев

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: anikeivan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9384-4338

аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; заведующий лабораторией фармакокинетики НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; 400087, г. Волгоград, ул. Новороссийская, д. 39

Татьяна Евгеньевна Заячникова

Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: guz5deti@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6758-4686

кандидат медицинских наук, доцент, профессор кафедры педиатрии и неонатологии Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Андрей Валерьевич Стрыгин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»

Email: drumsav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6997-1601

кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; заместитель директора НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; заведующий лабораторией геномных и протеомных исследований ГБУ ВМНЦ

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; 400087, г. Волгоград, ул. Новороссийская, д. 39; 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Анна Михайловна Доценко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение «Волгоградский медицинский научный центр»

Email: ev8278@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3324-3351

ассистент кафедры фундаментальной медицины и биологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; младший научный сотрудник лаборатории геномных и протеомных исследований ГБУ ВМНЦ

Россия, 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1

Список литературы

  1. Абаимов Д.А., Сариев А.К., Носкова Т.Ю., Шведков В.В., Ширяева М.В., Стырова Е.Ю., Прохоров Д.И., Сейфулла Р.Д. Современные технологии в терапевтическом лекарственном мониторинге // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2013. – Т. 5, № 2. – C. 31–41.
  2. Déglon J., Thomas A., Mangin P., Staub C. Direct analysis of dried blood spots coupled with mass spectrometry: concepts and biomedical applications // Anal. Bioanal. Chem. – 2012. – Vol. 402, No. 8. – P. 2485–2498. doi: 10.1007/s00216-011-5161-6
  3. Demirev P.A. Dried blood spots: analysis and applications // Anal. Chem. – 2013. – Vol. 85, No. 2. – P. 779–789. doi: 10.1021/ac303205m
  4. Edelbroek P.M., van der Heijden J., Stolk L.M. Dried blood spot methods in therapeutic drug monitoring: methods, assays, and pitfalls // Ther. Drug. Monit. – 2009. – Vol. 31, No. 3. – P. 327–336. doi: 10.1097/FTD.0b013e31819e91ce.
  5. Antunes M.V., Charão M.F., Linden R. Dried blood spots analysis with mass spectrometry: Potentials and pitfalls in therapeutic drug monitoring // Clin. Biochem. – 2016. – Vol. 49, No. 13–14. – P. 1035–1046. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.05.004
  6. Amsterdam P.V., Waldrop C. The application of dried blood spot sampling in global clinical trials // Bioanalysis. – 2010. – Vol. 2, No. 11. – P. 1783–1786. doi: 10.4155/bio.10.158
  7. Jimmerson L.C., Zheng J.H., Bushman L.R., MacBrayne C.E., Anderson P.L., Kiser J.J. Development and validation of a dried blood spot assay for the quantification of ribavirin using liquid chromatography coupled to mass spectrometry // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2014. – Vol. 944. – P. 18–24. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.10.035
  8. Timmerman P., White S., Globig S., Lüdtke S., Brunet L., Smeraglia J. EBF recommendation on the validation of bioanalytical methods for dried blood spots // Bioanalysis. – 2011. – Vol. 3, No. 14. – P. 1567–1575. doi: 10.4155/bio.11.132
  9. Jager N.G., Rosing H., Schellens J.H., Beijnen J.H. Procedures and practices for the validation of bioanalytical methods using dried blood spots: a review // Bioanalysis. – 2014. – Vol. 6, No. 18. – P. 2481–2514. doi: 10.4155/bio.14.185
  10. Capiau S., Veenhof H., Koster R.A., Bergqvist Y., Boettcher M., Halmingh O., Keevil B.G., Koch B.C.P., Linden R., Pistos C., Stolk L.M., Touw D.J., Stove C.P., Alffenaar J.C. Official International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Guideline: Development and Validation of Dried Blood Spot-Based Methods for Therapeutic Drug Monitoring // Ther. Drug. Monit. – 2019. – Vol. 41, No. 4. – P. 409–430. doi: 10.1097/FTD.0000000000000643
  11. Martial L.C., Aarnoutse R.E., Schreuder M.F., Henriet S.S., Brüggemann R.J., Joore M.A. Cost Evaluation of Dried Blood Spot Home Sampling as Compared to Conventional Sampling for Therapeutic Drug Monitoring in Children // PLoS One. – 2016. – Vol. 11, No. 12. – e0167433. doi: 10.1371/journal.pone.0167433
  12. Barfield M. The Application of Dried Blood Spots in Toxicokinetic and Pharmacokinetic Studies. Thesis submitted in partial fulfilment of the requirements of the University of Lincoln, 2017. – 188 p.
  13. Vu D.H., Koster R.A., Alffenaar J.W., Brouwers J.R., Uges D.R. Determination of moxifloxacin in dried blood spots using LC-MS/MS and the impact of the hematocrit and blood volume // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2011. – Vol. 879, No. 15–16. – P. 1063–1070. doi: 10.1016/j.jchromb.2011.03.017
  14. Arpini J., Antunes M.V., Pacheco L.S., Gnatta D., Rodrigues M.F., Keitel E., Linden R. Clinical evaluation of a dried blood spot method for determination of mycophenolic acid in renal transplant patients // Clin. Biochem. – 2013. – Vol. 46, No. 18. – P. 1905–1908. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.10.011.
  15. Barco S., Risso F.M., Bruschettini M., Bandettini R., Ramenghi L.A., Tripodi G., Castagnola E., Cangemi G. A validated LC-MS/MS method for the quantification of piperacillin/tazobactam on dried blood spot // Bioanalysis. – 2014. – Vol. 6, No. 21. – P. 2795–2802. doi: 10.4155/bio.14.205.
  16. Al-Ghazawi M., Khaled Daoud Noor E.H., Hadidi K., Alzweiri M., Aburuz S. Determination of vancomycin content in dried blood spots for therapeutic drug monitoring // Acta Poloniae Pharmaceutica. – 2021. – Vol. 78, No. 1. P. 3–10. doi: 10.32383/appdr/132021
  17. Hawwa A.F., Albawab A., Rooney M., Wedderburn L.R., Beresford M.W., McElnay J.C. A novel dried blood spot-LCMS method for the quantification of methotrexate polyglutamates as a potential marker for methotrexate use in children // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, No. 2. – e89908. doi: 10.1371/journal.pone.0089908
  18. Wilhelm A.J., den Burger J.C., Chahbouni A., Vos R.M., Sinjewel A. Analysis of mycophenolic acid in dried blood spots using reversed phase high performance liquid chromatography // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2009. – Vol. 877, No. 30. – P. 3916–3919. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.09.037
  19. Heinig K., Bucheli F., Hartenbach R., Gajate-Perez A. Determination of mycophenolic acid and its phenyl glucuronide in human plasma, ultrafiltrate, blood, DBS and dried plasma spots // Bioanalysis. – 2010. – Vol. 2, No. 8. – P. 1423–1435. doi: 10.4155/bio.10.99
  20. Scribel L., Zavascki A.P., Matos D., Silveira F., Peralta T., Gonçalves Landgraf N., Lamb Wink P., Cezimbra da Silva A.C., Bordin Andriguetti N., Loss Lisboa L., Venzon Antunes M., Linden R. Vancomycin and creatinine determination in dried blood spots: Analytical validation and clinical assessment // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2020. – Vol. 1137. – Art. ID: 121897. doi: 10.1016/j.jchromb.2019.121897.
  21. Koster R.A., Alffenaar J.W., Greijdanus B., Uges D.R. Fast LC-MS/MS analysis of tacrolimus, sirolimus, everolimus and cyclosporin A in dried blood spots and the influence of the hematocrit and immunosuppressant concentration on recovery // Talanta. – 2013. – Vol. 115. – P. 47–54. doi: 10.1016/j.talanta.2013.04.027
  22. Sadilkova K., Busby B., Dickerson J.A., Rutledge J.C., Jack R.M. Clinical validation and implementation of a multiplexed immunosuppressant assay in dried blood spots by LC-MS/MS // Clin. Chim. Acta. – 2013. – Vol. 421. – P. 152–156. doi: 10.1016/j.cca.2013.02.009
  23. Li Q., Cao D., Huang Y., Xu H., Yu C., Li Z. Development and validation of a sensitive LC-MS/MS method for determination of tacrolimus on dried blood spots // Biomed. Chromatogr. – 2013. – Vol. 27, No. 3. – P. 327–334. doi: 10.1002/bmc.2795
  24. Egas A.C., Van Maarseveen E.M., Kwakkel-Van Erp J.M. Rapid and combined measurement of cyclosporin a, tacrolimus, sirolimus and everolimus in whole blood and dried blood spot with LC-MSMS // J. Heart. Lung. Transplant. – 2014. – Vol. 33 (Issue 4). – S68. doi: 10.1016/j.healun.2014.01.217
  25. Koop D.R., Bleyle L.A., Munar M., Cherala G., Al-Uzri A. Analysis of tacrolimus and creatinine from a single dried blood spot using liquid chromatography tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2013. – Vol. 926. – P. 54–61. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.02.035
  26. Shokati T., Bodenberger N., Gadpaille H., Schniedewind B., Vinks A.A., Jiang W., Alloway R.R., Christians U. Quantification of the Immunosuppressant Tacrolimus on Dried Blood Spots Using LC-MS/MS // J. Vis. Exp. – 2015. – No. 105. – e52424. doi: 10.3791/52424
  27. Zwart T.C., Gokoel S.R.M., van der Boog P.J.M., de Fijter J.W., Kweekel D.M., Swen J.J., Guchelaar H.J., Moes D.J.A.R. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus and mycophenolic acid in outpatient renal transplant recipients using a volumetric dried blood spot sampling device // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2018. – Vol. 84, No. 12. – P. 2889–2902. doi: 10.1111/bcp.13755
  28. Hinchliffe E., Adaway J., Fildes J., Rowan A., Keevil B.G. Therapeutic drug monitoring of ciclosporin A and tacrolimus in heart lung transplant patients using dried blood spots // Ann. Clin. Biochem. – 2014. – Vol. 51(Pt 1). – P. 106–109. doi: 10.1177/0004563213488759
  29. Cohen-Wolkowiez M., Watt K.M., Zhou C., Bloom B.T., Poindexter B., Castro L., Gao J., Capparelli E.V., Benjamin D.K. Jr., Smith P.B. Developmental pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam using plasma and dried blood spots from infants // Antimicrob. Agents. Chemother. – 2014. – Vol. 58, No. 5. – P. 2856–2865. doi: 10.1128/AAC.02139-13
  30. van der Elst K.C., Span L.F., van Hateren K., Vermeulen K.M., van der Werf T.S., Greijdanus B., Kosterink J.G., Uges D.R., Alffenaar J.W. Dried blood spot analysis suitable for therapeutic drug monitoring of voriconazole, fluconazole, and Posaconazole // Antimicrob. Agents. Chemother. – 2013. – Vol. 57, No. 10. – P. 4999–5004. doi: 10.1128/AAC.00707-13
  31. Wilhelm A.J., den Burger J.C., Vos R.M., Chahbouni A., Sinjewel A. Analysis of cyclosporin A in dried blood spots using liquid chromatography tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2009. – Vol. 877, No. 14–15. – P. 1595–1598. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.03.024
  32. Wilhelm A.J., Klijn A., den Burger J.C., Visser O.J., Veldkamp A.I., Janssen J.J., Swart E.L. Clinical validation of dried blood spot sampling in therapeutic drug monitoring of ciclosporin A in allogeneic stem cell transplant recipients: direct comparison between capillary and venous sampling // Ther. Drug. Monit. – 2013. – Vol. 35, No. 1. – P. 92–95. doi: 10.1097/FTD.0b013e31827d76ce
  33. Hinchliffe E., Adaway J.E., Keevil B.G. Simultaneous measurement of cyclosporin A and tacrolimus from dried blood spots by ultra high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2012. – Vol. 883–884. – P. 102–107. doi: 10.1016/j.jchromb.2011.05.016
  34. Antunes M.V., Charão M.F., Linden R. Dried blood spots analysis with mass spectrometry: Potentials and pitfalls in therapeutic drug monitoring // Clin. Biochem. – 2016. – Vol. 49, No. 13–14. – P. 1035–1046. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.05.004
  35. Hoffman J.T., Rossi S.S., Espina-Quinto R., Letendre S., Capparelli E.V. Determination of efavirenz in human dried blood spots by reversed-phase high-performance liquid chromatography with UV detection // Ther. Drug. Monit. – 2013. – Vol. 35, No. 2. – P. 203–208. doi: 10.1097/FTD.0b013e31827fb72b
  36. Li W., Lee M.S. Dried Blood Spots: Applications and Techniques. Wiley. – 2014. – 376 p.
  37. Chermont A.G., Falcão L.F., de Souza Silva E.H., de Cássia Xavier Balda R., Guinsburg R. Skin-to-skin contact and/or oral 25% dextrose for procedural pain relief for term newborn infants // Pediatrics. – 2009. – Vol. 124, No. 6. – P. 1101–1107. doi: 10.1542/peds.2009-0993
  38. Hummel P., Puchalski M., Creech S.D., Weiss M.G. Clinical reliability and validity of the N-PASS: neonatal pain, agitation and sedation scale with prolonged pain // J. Perinatol. – 2008. – Vol. 28, No. 1. – P. 55–60. doi: 10.1038/sj.jp.7211861
  39. Киреев С.С. Боль и стресс у новорожденных (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. – 2016 – Т. 23, № 4. – С. 328–342. doi: 10.12737/issn.1609-2163
  40. Streit F., William Armstrong V., Oellerich M. Rapid Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry Routine Method for Simultaneous Determination of Sirolimus, Everolimus, Tacrolimus, and Cyclosporin A in Whole Blood // Clinical Chemistry. – 2002. – Vol. 48 (Issue 6). – P. 955–958. doi: 10.1093/clinchem/48.6.955
  41. Tsao J.C., Evans S., Meldrum M., Altman T., Zeltzer L.K. A Review of CAM for Procedural Pain in Infancy: Part I. Sucrose and Non-nutritive Sucking // Evid. Based. Complement. Alternat. Med. – 2008. – Vol. 5, No. 4. – P. 371–381. doi: 10.1093/ecam/nem084
  42. Freeman J.D., Rosman L.M., Ratcliff J.D., Strickland P.T., Graham D.R., Silbergeld E.K. State of the Science in Dried Blood Spots // Clin. Chem. – 2018. – Vol. 64, No. 4. – P. 656–679. doi: 10.1373/clinchem.2017.275966
  43. Zakaria R., Allen K.J., Koplin J.J., Roche P., Greaves R.F. Advantages and Challenges of Dried Blood Spot Analysis by Mass Spectrometry Across the Total Testing Process // EJIFCC. – 2016. – Vol. 27, No. 4. – P. 288–317.
  44. Linder C. Possibilities of Dried Blood Spots As a Matrix in Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Children. Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 2019. – 61 p.
  45. Murphy S.C., Daza G., Chang M., Coombs R. Laser cutting eliminates nucleic acid cross-contamination in dried-blood-spot processing // J. Clin. Microbiol. – 2012. – Vol. 50, No. 12. – P. 4128–4130. doi: 10.1128/JCM.02549-12
  46. Li Y., Henion J., Abbott R., Wang P. Dried blood spots as a sampling technique for the quantitative determination of guanfacine in clinical studies // Bioanalysis. – 2011. – Vol. 3, No. 22. – P. 2501–2514. doi: 10.4155/bio.11.262
  47. Klak A., Pauwels S., Vermeersch P. Preanalytical considerations in therapeutic drug monitoring of immunosuppressants with dried blood spots // Diagnosis (Berl). – 2019. – Vol. 6, No. 1. – P. 57–68. doi: 10.1515/dx-2018-0034
  48. Knapen L.M., Beera Y., Brüggemannc R.M., Stolkab L.M., Vries F., Vivianne C.G., et al. Development and validation of an analytical method using UPLC–MS/MS to quantify everolimus in dried blood spots in the oncology setting // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. – 2018. – Vol. 149. – P. 106–113. doi: 10.1016/j.jpba.2017.10.039
  49. Börsch-Supan A., Börsch-Supan M., Weiss L.M. Dried blood spot samples and their validation // Health and socio-economic status over the life course. – 2019. – P. 349–358. doi: 10.1515/9783110617245-036

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 – Место прокола пятки новорожденных

Скачать (60KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 – Пример карты для DBS

Скачать (17KB)
Метаданные
4. Рисунок 3 – Масс-спектр ивабрадина в плазме крови

Скачать (33KB)
Метаданные
5. Рисунок 4 – Хромато-масс-спектрограмма ивабрадина в плазме крови

Скачать (24KB)
Метаданные

© Петров В.И., Аникеев И.С., Заячникова Т.Е., Стрыгин А.В., Доценко А.М., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах