Эффективность и безопасность инфузионного введения фавипиравира у пациентов, госпитализированных с COVID-19

Обложка
  • Авторы: Балыкова Л.А.1, Заславская К.Я.2, Павелкина В.Ф.1, Пятаев Н.А.1, Селезнева Н.М.3, Кириченко Н.В.4, Иванова А.Ю.5,6, Родоман Г.В.7, Колонтарев К.Б.8,9, Скрупский К.С.9, Симакина Е.Н.10,11, Мубаракшина О.А.12, Таганов А.В.13, Пушкарь Д.Ю.8,9
  • Учреждения:
    1. ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»
    2. Общество с ограниченной ответственностью «Промомед ДМ»
    3. ФГБОУВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»
    4. Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская клиническая больница имени Куваевых»
    5. Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Областная клиническая больница»
    6. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    7. ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ»
    8. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    9. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы»
    10. Областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клиническая больница №1»
    11. Федеральное государственное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    12. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации
    13. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (РУДН)
  • Выпуск: Том 10, № 1 (2022)
  • Страницы: 113-126
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/article/view/111732
  • DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-1-113-126
  • ID: 111732

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Основным направлением по борьбе с глобальной угрозой здоровью населения остаются исследования в области создания новых терапевтических средств с широким спектром противовирусной активности и низкой способностью к развитию резистентности. Потребность в парентеральной форме фавипиравира была продиктована необходимостью повышения эффективности терапии у стационарных больных с COVID-19. Данная лекарственная форма расширила возможности медикаментозной терапии у стационарных пациентов, для которых особенно важно ускорение наступления терапевтического эффекта и высокий профиль безопасности применяемых препаратов.

Цель. Оценка эффективности и безопасности применения лекарственного препарата, содержащего фавипиравир для парентерального введения на фоне патогенетической и симптоматической терапии в сравнении со стандартной терапией у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Материалы и методы. В 6 исследовательских центрах на территории России проведено открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности применения фавипиравира, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Процедуры скрининга и рандомизации прошли 217 пациентов, из них 209 завершили исследование полностью в соответствии с протоколом.

Результаты. Выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами, позволяющие считать доказанной гипотезу превосходства препарата Арепливир (фавипиравир) для парентерального введения над стандартной терапией, которая включала фавипиравир (перорально) и ремдесивир. Сравнительный анализ показал, что курс терапии лекарственным препаратом фавипиравир для парентерального применения приводит к существенному улучшению состояния пациентов с COVID-19, значимым преимуществам в отношении скорости и частоты улучшения клинического статуса пациентов, а также сокращению длительности пребывания в стационаре. Доказано, что терапия лекарственным препаратом, содержащим фавипиравир для парентерального введения, не оказывает негативного влияния на показатели клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, коагулограммы, на показатели жизненно важных функций и ЭКГ, что свидетельствует о безопасности проводимой терапии. Исследуемый препарат характеризуется высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью.

Заключение. Универсальность и устойчивость к мутациям РНК-зависимой-РНК-полимеразы позволяют рассматривать ее как основную мишень для борьбы с наиболее распространенными РНК-вирусами – возбудителями ОРВИ, что определяет необходимость проведения дальнейших исследований фавипиравира для расширения спектра его показаний.

Список сокращений: COVID-19 – новая коронавирусная инфекция; ИВЛ – искусственная вентиляция легких; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ЭКМО – экстракорпоральная мембранная оксигенация; ITT – популяция всех включенных пациентов; PP – популяция пациентов, завершившая исследование согласно протоколу; МАНК – метод амплификации нуклеиновых кислот; NYHA – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов; э-ИРК – электронная индивидуальная регистрационная карта; ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром; СРБ – с-реактивный белок; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; МАНК – методы амплификации нуклеиновых кислот; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ЧСС – частота сердечных сокращений; АСТ – аспартатаминотрансфераза; АЛГ аланинаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы; НЯ – нежелательное явление; ВМР – временные методические рекомендации; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза; КФК – креатинкиназа.

Об авторах

Лариса Александровна Балыкова

ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»

Email: larisabalykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-0013

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии, директор медицинского института

Россия, 430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Кира Яковлевна Заславская

Общество с ограниченной ответственностью «Промомед ДМ»

Email: kiryonok@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7348-9412

директор по новым продуктам

Россия, 129090, Москва, пр-т Мира, д. 13, стр. 1

Вера Федоровна Павелкина

ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»

Email: pavelkina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9582-9986

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней

Россия, 430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Николай Анатольевич Пятаев

ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»

Email: pyataevna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-7640

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии

Россия, 430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Наталья Михайловна Селезнева

ФГБОУВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»

Email: nata_rm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3004-2063

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии

Россия, 430005, Республика Мордовия, Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Наталья Вячеславовна Кириченко

Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская клиническая больница имени Куваевых»

Email: igb2@ivreg.ru
ORCID iD: 0000-0002-4272-9540

заместитель главного врача по медицинской части

Россия, 153025, Иваново, ул. Ермака, д. 52/2

Анастасия Юрьевна Иванова

Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Областная клиническая больница»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: Nastya_doctor@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4112-5382

ассистент кафедры факультетской терапии, анестезиолог

Россия, 390039, Рязань, ул. Интернациональная, д. 3а; 390026, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Григорий Владимирович Родоман

ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ»

Email: generalsurgery24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6692-1425

доктор медицинских наук, главный врач

Россия, 127015, Москва, ул. Писцовая, д. 10

Константин Борисович Колонтарев

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: kb80@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4511-5998

доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии, заведующий онкоурологическим отделением 

Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 21

Константин Сергеевич Скрупский

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: 89_sks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6651-8142

врач уролог, онкоурологического отделения

Россия, 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 21

Елена Николаевна Симакина

Областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клиническая больница №1»; Федеральное государственное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: e.simakina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5709-8913

кандидат медицинских наук, заведующая инфекционным отделением, ассистент кафедры инфекционных болезней 

Россия

Ольга Алексеевна Мубаракшина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mubarakshina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6799-6322

кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии

Россия, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Алексей Викторович Таганов

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов» (РУДН)

Email: matis87177@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5056-374X

доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии факультета непрерывного медицинского образования

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Дмитрий Юрьевич Пушкарь

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого Департамента здравоохранения города Москвы»

Автор, ответственный за переписку.
Email: pushkardm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6096-5723

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии, врач-уролог 

Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 21

Список литературы

  1. Zhu Z., Lian X., Su X., Wu W., Marraro G.A., Zeng Y. From SARS and MERS to COVID-19: a brief summary and comparison of severe acute respiratory infections caused by three highly pathogenic human coronaviruses // Respir. Res. – 2020. – Vol. 21, No.1. – Art. No.224. doi: 10.1186/s12931-020-01479-w.
  2. Gavriatopoulou M., Ntanasis-Stathopoulos I., Korompoki E., Fotiou D., Migkou M., Tzanninis I.G., Psaltopoulou T., Kastritis E., Terpos E., Dimopoulos M.A. Emerging treatment strategies for COVID-19 infection // Clin. Exp. Med. – 2021. – Vol. 21, No.2. – P. 167–179. doi: 10.1007/s10238-020-00671-y.
  3. Şimşek Yavuz S., Ünal S. Antiviral treatment of COVID-19 // Turk. J. Med Sci. – 2020. – Vol.50. – SI-1. – P. 611–619. doi: 10.3906/sag-2004-145.
  4. Collie S., Champion J., Moultrie H., Bekker L.G., Gray G. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No.5. – P. 494–496. doi: 10.1056/NEJMc2119270.
  5. Nemet I., Kliker L., Lustig Y., Zuckerman N., Erster O., Cohen C., Kreiss Y., Alroy-Preis S., Regev-Yochay G., Mendelson E., Mandelboim M. Third BNT162b2 Vaccination Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Infection // N. Engl. J. Med. – 2022. – Vol. 386, No.5. – P. 492–494. doi: 10.1056/NEJMc2119358.
  6. Planas D., Saunders N., Maes P., Guivel-Benhassine F., Planchais C., Buchrieser J., Bolland WH., Porrot F., Staropoli I., Lemoine F., Péré H., Veyer D., Puech J., Rodary J., Baele G., Dellicour S., Raymenants J., Gorissen S., Geenen C., Vanmechelen B., Wawina-Bokalanga T., Martí-Carreras J., Cuypers L., Sève A., Hocqueloux L., Prazuck T., Rey FA., Simon-Loriere E., Bruel T., Mouquet H., André E., Schwartz O. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization // Nature. – 2022. – Vol. 602, No.7898. – P. 671–675. doi: 10.1038/s41586-021-04389-z.
  7. Embi P.J., Levy M.E., Naleway A.L., et al. Effectiveness of 2-Dose Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccines Against COVID-19 – Associated Hospitalizations Among Immunocompromised Adults — Nine States, January–September 2021 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. – 2021. – Vol. 70. – P. 1553–1559. doi: 10.15585/mmwr.mm7044e3external icon
  8. Scobie H.M., Johnson A.G., Suthar A.B., et al. Monitoring Incidence of COVID-19 Cases, Hospitalizations, and Deaths, by Vaccination Status – 13 U.S. Jurisdictions, April 4-July 17, 2021 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. – 2021. – Vol. 70, No.37. – P. 1284–1290. doi: 10.15585/mmwr.mm7037e1.
  9. Chen J., Qi T., Liu L., Ling Y., Qian Z., Li T., Li F., Xu Q., Zhang Y., Xu S., Song Z., Zeng Y., Shen Y., Shi Y., Zhu T., Lu H. Clinical progression of patients with COVID-19 in Shanghai, China // J. Infect. – 2020. – Vol. 80, No.5. – P. 1–6. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.004.
  10. Wu J., Li W., Shi X., Chen Z., Jiang B., Liu J., Wang D., Liu C., Meng Y., Cui L., Yu J., Cao H., Li L. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19) // J. Intern. Med. – 2020. – Vol. 288, No.1. – P. 128–138. doi: 10.1111/joim.13063.
  11. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M., Patil S., Barkate H. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 // Int. J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 102. – P. 501–508. doi: 10.1016/j.ijid.2020.10.069.
  12. Sulaiman I., Chung M., Angel L., et al. Microbial signatures in the lower airways of mechanically ventilated COVID-19 patients associated with poor clinical outcome // Nat. Microbiol. – 2021. – Vol. 6, No.10. – P. 1245–1258. doi: 10.1038/s41564-021-00961-5.
  13. Петров В.И., Амосов А.А., Герасименко А.С., Шаталова О.В., Пономарева А.В., Акинчиц А.Н., Кулакова И.С., Горбатенко В.С. Механизмы развития цитокинового шторма при COVID-19 и новые потенциальные мишени фармакотерапии // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, №6. – С. 380–391. doi: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-380-391
  14. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я., Симакина Е.Н., Агафьина А.С., Иванова А.Ю., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 3. – С. 16–29. doi: 10.33029/2305-3496-2020-9-3-16-29
  15. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? // J. Virus. Erad. – 2020. – Vol. 6, No.2. – P. 45–51. doi: 10.1016/S2055-6640(20)30016-9.
  16. Kumagai Y., Murakawa Y., Hasunuma T., Aso M., Yuji W., Sakurai T., Noto M., Oe T., Kaneko A. Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2015. – Vol. 53, No.10. – P. 866–874. doi: 10.5414/CP202388.
  17. Zhao Y., Harmatz J.S., Epstein C.R., Nakagawa Y., Kurosaki C., Nakamura T., Kadota T., Giesing D., Court M.H., Greenblatt D.J. Favipiravir inhibits acetaminophen sulfate formation but minimally affects systemic pharmacokinetics of acetaminophen // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2015. – Vol. 80, No.5. – P. 1076–1085. doi: 10.1111/bcp.12644.
  18. Балыкова Л.А., Радаева О.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Искандярова М.С., Негоднова Е.В., Еремеев В.В., Сабиров Л.Ф., Семелева Е.В. Изучение клинико-патогенетических эффектов противовирусного препарата на основе фавипиравира у коморбидных пациентов с COVID-19 на амбулаторном этапе лечения // Фармация и фармакология. – 2021. – Т. 9, №6. – С. 454–464. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-6-454-464
  19. Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Шепелева О.И., Альмяшева Р.З. Сравнительная эффективность и безопасность различных схем этиотропной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, №3. – С. 150–159. doi: 10.19163/2307-9266-2020-8-3-150-159
  20. Bojkova D., Widera M., Ciesek S., et al. Reduced interferon antagonism but similar drug sensitivity in Omicron variant compared to Delta variant of SARS-CoV-2 isolates // Cell Res. – 2022. – Vol. 32. – P. 319–321. doi: 10.1038/s41422-022-00619-9.
  21. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г., Никонов Е.Л., Чуланов В.П., Белоусова Е.А., Веселов А.В., Сайганов С.А., Симаненков В.И., Бакулина Н.В., Авалуева Е.Б., Оганезова И.А., Скалинская М.И., Сказываева Е.В., Кашин С.В., Куваев Р.О. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» // Профилактическая медицина. – 2020. – Т. 23, №3. – С. 2120–2152. doi: 10.17116/profmed202023032120
  22. Irie K., Nakagawa A., Fujita H., Tamura R., Eto M., Ikesue H., Muroi N., Tomii K., Hashida T. Pharmacokinetics of Favipiravir in Critically Ill Patients With COVID-19 // Clin. Transl. Sci. – 2020. – Vol. 13, No.5. – P. 880–885. doi: 10.1111/cts.12827.
  23. Jacobs J.J.L. Persistent SARS-2 infections contribute to long COVID-19 // Med Hypotheses. – 2021. – Vol. 149. – Art. No.110538. doi: 10.1016/j.mehy.2021.110538.
  24. Кушакова К. А., Конакова А. В. Лекарственные дозы и их пути введения в организм человека // E-Scio. – 2020. – Т. 10, №49. – С. 17–23.
  25. Raj GM, Raveendran, R. Introduction to basics of pharmacology and toxicology: Volume 1. – Springer, 2019.
  26. Talevi, A., Quiroga P. ADME Processes in Pharmaceutical Sciences: Dosage, Design, and Pharmacotherapy Success. – Switzerland AG: Springer, 2018.
  27. WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research // Lancet Infect. Dis. – 2020. – Vol. 20, No.8. – P. 192–197. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30483-7. Epub 2020 Jun 12. Erratum in: Lancet Infect. Dis. – 2020. – Vol. 20, No.10. – P. 250.
  28. Chen F., Dai Z., Huang C., Chen H., Wang X., Li X. Gastrointestinal Disease and COVID-19: A Review of Current Evidence // Dig. Dis. – 2021. – P. 1–9. doi: 10.1159/000519412.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 – Частота (% пациентов) улучшения клинического статуса на 2 балла и более с длительностью симптомов до начала терапии менее 7 дней и ≥7 дней

Скачать (45KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 – Сравнительный анализ частоты пациентов, соответствующих критериям выписки по действующим ВМР на момент окончания терапии

Скачать (98KB)
Метаданные

© Балыкова Л.А., Заславская К.Я., Павелкина В.Ф., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Кириченко Н.В., Иванова А.Ю., Родоман Г.В., Колонтарев К.Б., Скрупский К.С., Симакина Е.Н., Мубаракшина О.А., Таганов А.В., Пушкарь Д.Ю., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах