Молекулярное конструирование N-ацильных производных 2-(2-оксопиролидин-1-ил)-ацетамида, обладающих ГАМК-ергической и глутаматергической активностями
- Авторы: Кодониди И.П.1, Чиряпкин А.С.1, Творовский Д.Е.2,3
-
Учреждения:
- Пятигорский медико-фармацевтический институт – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Научный институт имени Вейцмана
- Университет имени Бар-Илана
- Выпуск: Том 9, № 1 (2021)
- Страницы: 84-97
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/article/view/111676
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-1-84-97
- ID: 111676
Цитировать
Аннотация
Первым из наиболее успешно внедренных в медицинскую практику ноотропных лекарственных средств является пирацетам, который следует отнести к циклическим производным γ-аминомасляной кислоты. Получение новых производных пирацетама обладающих высокой ноотропной активностью, представляет собой перспективное направление при создании новых нейропротекторных препаратов.
Цель. Прогноз ГАМК-ергической и глутаматергической активности N-ацилпроизводных 2-(2-оксопиролидин-1-ил)- ацетамида методом молекулярного докинга посредством анализа энергии взаимодействия моделируемых структур с ГАМКА- и AMPA-рецепторами с последующим их целенаправленным синтезом.
Материалы и методы. Объектами исследования являются новые N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида и виртуальная модель ГАМКА-рецептора организма Homo sapiens с идентификационным кодом 6D6U и трехмерная модель AMPA-рецептора организма Rattus norvegicus с идентификационным кодом 3LSF из базы данных RCSB PDB. Моделируемые соединения построены в программе HyperChem 8.0.8. С помощью этой программы также была проведена оптимизация геометрии с использованием силового поля молекулярной механики ММ+. Молекулярный докинг осуществлялся посредством программы Molegro Virtual Docker 6.0.1. Получение N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида осуществлялось взаимодействием 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида с избытком соответствующего ангидрида в условиях кислотного катализа.
Результаты. По результатам молекулярного докинга можно судить о высоком сродстве всех моделируемых соединений к сайту связывания ГАМКА- и AMPA-рецепторов. Согласно прогнозу, максимальную ГАМК-ергическую активность следует ожидать у (N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетил]-бутирамида. N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида образуют более устойчивый комплекс с аминокислотными остатками Arg207, Phe200, Thr202, Tyr97, Tyr157, Tyr205 и Phe65 сайта связывания ГАМК ГАМКА-рецептора, чем молекула ГАМК. По величине минимальной энергии взаимодействия N-ацильные производные 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида превосходят целый ряд известных лигандов, таких, как ГАМК, пирацетам, анипирацетам, пикамилон и прамирацетам. Также исследуемые соединения показали высокое сродство к сайту связывания AMPA-рецептора. Соединением-лидером также является соединение PirBut, как и в случае с ГАМКА-рецептором.
Заключение. Молекулярное моделирование взаимодействия лигандов с активным сайтом связывания гамма-аминомасляной кислоты ГАМКА-рецептора методом молекулярного докинга показало, что все виртуальные N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида по активности могут превышать целый ряд ноотропных лекарственных препаратов. В ходе молекулярного конструирования разработана методика прогнозирования глутаматергической активности для производных 2-пирролидона. Она позволяет предположить значительную ноотропную активность для амидов N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Иван Панайотович Кодониди
Пятигорский медико-фармацевтический институт – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: kodonidiip@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1333-3472
доктор фармацевтических наук, профессор кафедры органической химии
Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11Алексей Сергеевич Чиряпкин
Пятигорский медико-фармацевтический институт – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: alexey.chiriapkin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8207-2953
аспирант кафедры органической химии
Россия, 357532, Пятигорск, пр-т Калинина, 11Дмитрий Евгеньевич Творовский
Научный институт имени Вейцмана; Университет имени Бар-Илана
Email: dmitwor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9414-9951
кандидат фармацевтических наук, отдел структурной биологии, лаборатория геномики рака и биокомпьютинга сложных заболеваний медицинского факультета Азриэли
Израиль, 7610001, Реховот, ул. Герциля, 234; 1311502, Цфат, ул. Генриетта Шольд, 8Список литературы
- Sahjesh S., Rashmi S., Ayush B. Smart Drugs: A Review // International Journal for Innovation Education and Research. – 2020. – Vol. 8, No.11. – P. 1–13. doi: 10.31686/ijier.vol8.iss11.2386.
- Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders // Drugs. – 2010. – Vol. 70, No.3. – P. 287–312. doi: 10.2165/11319230-000000000-00000.
- Перфилова В.Я., Садикова Н.В., Прокофьев И.И., Иноземцев О.В., Тюренков И.Н. Сравнительная оценка функциональных резервов сердца стрессированных животных в условиях блокады NO-ергической системы и гамка-рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 5. – С. 10–14. doi: 10.30906/0869-2092-2016-79-5-10-14.
- Teppen B.J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 1992. – Vol. 32. – P. 757–759.
- Thomsen R., Christensen M.H. MolDock: A new technique for high-accuracy molecular docking // Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. – Vol. 49. – P. 3315–3321. doi: 10.1021/jm051197e.
- Zhu S., Noviello C.M., Teng J., Walsh R.M., Kim J.J., Hibbs R.E. Structure of a human synaptic GABAA receptor // Nature. – 2018. – Vol. 559. – P. 67–72. doi: 10.1038/s41586-018-0255-3.
- Ahmed A., Oswald R. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors // Journal of Medicinal Chemistry. – 2010. – Vol. 53, No.5. – P. 2197–2203. doi: 10.1021/jm901905j.
- Семьянов A.B. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология. – 2002. – Т. 34, №1. – С. 82–92.
- Sieghart W., Sperk G. Subunit composition, distribution, and function of GABA(A) receptor subtypes // Curr Top Med Chem. – 2002. – Vol. 2, No. 8. – P. 795–816. doi: 10.2174/1568026023393507.
- Sigel E., Luscher B.P. A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors // Curr Top Med Chem. – 2011. – Vol. 11, No.2. – P. 241–246. doi: 10.2174/156802611794863562.
- Masiulis S., Desai R., Uchański T., Serna Martin I., Laverty D., Karia D., Malinauskas T., Zivanov J., Pardon E., Kotecha A., Steyaert J., Miller K.W., Aricescu A.R. GABAA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology // Nature. – 2019. – Vol. 565, No.7740. – P. 454-459. doi: 10.1038/s41586-018-0832-5.
- Кодониди И.П., Чиряпкин А.С., Морозов А.В., Смирнова Л.П., Ивченко А.В., Жилина О.М. Синтез и термохимическое моделирование механизма реакции получения N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2020. – Т. 63, №. 2. – С. 38–44. doi: 10.6060/ivkkt.20206302.6080.
- Suliman N.A., Mat Taib C.N., Mohd Moklas M.A., Adenan M.I., Hidayat Baharuldin M.T., Basir R. Establishing Natural Nootropics: Recent Molecular Enhancement Influenced by Natural Nootropic // Evid Based Complement Alternat Med. – 2016. – Vol. 2016. – P. 4391375. doi: 10.1155/2016/4391375.
- Terunuma M. Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling // Proc. Jpn. Acad., Ser. B. – 2018. – Vol. 94, No.10. – P. 390–411. doi: 10.2183/pjab.94.026.
- Newman-Tancredi A., Heusler P., Martel J.C., Ormière A.M., Leduc N., Cussac D. Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells // The International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 11, No.3. – P. 293–307. doi: 10.1017/S1461145707008061.
- Волковой В.А., Севрюков О.В., Колісник С.В., Деркач Н.В., Крижна С.І., Остапець М.О. Экспериментальное изучение антигипоксической и антиоксидантной активности производных 5,7-дигидро-1H-пирроло-[2,3-d] пиримидина // Вісник фармації. – 2017. – Т. 3, № 91. – С. 61–65. doi: 10.24959/nphj.17.2173.
- Патент US 8349850 B2 / 08-01-2013. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders // Приложение No.11/922.913 / Tworowski D., Matsievitch R. Kogan V.
- Jakaria M., Azam S., Haque M.E., Jo S.H., Uddin M.S., Kim I.S., Choi D.K. Taurine and its analogs in neurological disorders: Focus on therapeutic potential and molecular mechanisms // Redox Biol. – 2019. – Vol. 24. – P. 101223. doi: 10.1016/j.redox.2019.101223.
- Vargas R.A. The GABAergic System: An Overview of Physiology, Physiopathology and Therapeutics // Int J Clin Pharmacol Pharmacother – 2018. – Vol. 3. – 9 p. doi: 10.15344/2456-3501/2018/142.
- Ковалев Г.В., Тюренков И.Н. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств // Фармакология и токсикология. – 1989. № 1. С. 5–11.
- Nuss P. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation // Neuropsychiatr Dis Treat. – 2015. – Vol. 11. – P. 165–175. doi: 10.2147/NDT.S58841.
- Srinivas N., Maffuid K., Kashuba A.D.M. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs in the Central Nervous System // Clin Pharmacokinet. – 2018. – Vol. 57, No.9. – P. 1059–1074. doi: 10.1007/s40262-018-0632-y.
- Giurgea G., Salama H. Nootropic drugs // Progr. Neuro-Psychopharmacol. – 1977. – V. 1. – P. 235–247.
- Li W., Liu H., Jiang H., Wang C., Guo Y., Sun Y., Zhao X., Xiong X., Zhang X., Zhang K., Nie Z., Pu X. (S)-Oxiracetam is the Active Ingredient in Oxiracetam that Alleviates the Cognitive Impairment Induced by Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats // Sci Rep. – 2017. – Vol. 7, No.1. – P. 10052. doi: 10.1038/s41598-017-10283-4.
- Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., Тюренков И.Н., Багметова В.В., Золотых Д.С., Погребняк А.В. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов / Хим. фармац. журн. – 2009. – Т. 43. – № 10. – С. 32–39.
- Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. – 2000. – Vol. 28, No.1. – P. 235–242. doi: 10.1093/nar/28.1.235.
- Воронков А.В., Поздняков Д.И., Сосновская А.В., Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Мамлеев А.В. Влияние новых производных 2-пирролидона на изменение вазодилатирующей функции эндотелия сосудов в условиях экспериментальной церебральной ишемии // Наука молодых (Eruditio Juvenium). – 2020. – Т. 8, №1. – С. 53–62. doi: 10.23888/HMJ20208153-62.
- Pozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Kodonidi I.P., Chiryapkin A.S., Anenko D.S. Neuroprotective effect of organic acids diamides. focus on changing mitochondrial function // Pharmacology Online. – 2020. – Vol. 1. – P. 237–247.
Дополнительные файлы
