Применение секретома мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток в лечении адъювантного артрита и контактно-аллергического дерматита на животных моделях

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Терапевтическое действие мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток доказано на различных моделях заболеваний. Одним из механизмов является паракринное воздействие клеток на окружающие ткани.

Цель. Изучение эффективности секретома мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток при лечении адъювантного артрита и контактно-аллергического дерматита у крыс линии Wistar.

Материалы и методы. На 26 самках крыс введением полного адьюванта Фрейнда моделировали адъювантный артрит, лечили введением 100 мкл секретома мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток или физиологического раствора. На 30 самках крыс моделировали контактно-аллергический дерматит путём нанесения на кожу 200 мкл масляного раствора динитрофторбензола на 1, 5 и 6-е сутки, затем лечили мазью с флуоцинолоном (положительный контроль), детским кремом (отрицательный контроль), детским кремом с секретомом от нативных мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток или от клеток, обработанных дексаметазоном.

Результаты. Секретом не оказал противовоспалительного эффекта при адъювантном артрите, судя по показателям продольных и поперечных размеров лап у крыс и гистологического исследования. Наиболее эффективным на модели контактно-аллергического дерматита оказался крем с секретомом от мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, обработанных дексаметазоном, – клиническое улучшение наступило на 2 сутки. Секретом от нативных мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток и флуоцинолон оказали терапевтический эффект на 3 сутки применения, отрицательный контроль – на 4 сутки. Коэффициент лимфоцитарной инфильтрации был достоверно ниже (p<0,05) во всех случаях по сравнению с отрицательным контролем (2,8±0,1), однако самая низкая инфильтрация наблюдалась при использовании крема с секретомами от нативных (1,75±0,1) и стимулированных дексаметазоном (1,76±0,1) мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток.

Заключение. Крем с секретомом мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток на модели контактно-аллергического дерматита, который является классической местной реакцией гиперчувствительности замедленного типа, сильнее подавляет лимфоцитарную инфильтрацию, чем высокоактивный топический глюкокортикостероид – флуоцинолон. Однако требуется дальнейшее изучение терапевтического действия секретома на моделях системных воспалительных заболеваний после его предварительной очистки от крупномолекулярных белков.

Об авторах

Полина Александровна Голубинская

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: polinapigeon@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1765-9042

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Марина Владиславовна Сарычева

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: dr.sarycheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3618-5284

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Александр Анатольевич Должиков

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: dolzhikov@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-2798-513X

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анатомии и гистологии человека

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Вячеслав Павлович Бондарев

ОБУЗ «Областное патологоанатомическое бюро» комитета здравоохранения Курской области

Email: svbond46@yandex.ru

начальник бюро, врач-патологоанатом высшей категории

Россия, 305007, Россия, г. Курск, ул. Сумская, 45а

Мария Сергеевна Стефанова

ОГБУЗ «Городская больница №2 г. Белгорода»

Email: stefanova-ms@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5549-1634

врач-терапевт

Россия, 308036, Россия, г. Белгород, ул. Губкина, 46

Владислав Олегович Солдатов

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: zinkfingers@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9706-0699

ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Сергей Викторович Надеждин

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: nadezdin@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6249-2464

кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии института фармации, химии и биологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Михаил Викторович Корокин

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: mkorokin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5402-0697

доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Михаил Владимирович Покровский

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: pokrovskii@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1493-3376

доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Юрий Евгеньевич Бурда

ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: burda@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1183-4436

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85

Список литературы

  1. Hoffman A.M., Dow S.W. Concise review: stem cell trials using companion animal disease models // Stem Cells. – 2016. – Т. 34, №. 7. – P. 1709–1729. doi: 10.1002/stem.2377.
  2. Kim H.S., Lee J.H., Roh K.H., Jun H.J., Kang K.S., Kim T.Y. Clinical trial of human umbilical cord blood‐derived stem cells for the treatment of moderate‐to‐severe atopic dermatitis: phase I/IIa studies // Stem cells. – 2017. – Т. 35, №. 1. – P. 248–255. doi: 10.1002/stem.2401.
  3. Freitag J., Bates D., Boyd R., Shah K., Barnard A., Huguenin L., Tenen A. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy–a review // BMC musculoskeletal disorders. – 2016. – Т. 17, №. 1. – P. 230. doi: 10.1186/s12891-016-1085-9.
  4. Golchin A., Farahany T.Z., Khojasteh A., Soleimanifar F., Ardeshirylajimi A. The clinical trials of mesenchymal stem cell therapy in skin diseases: an update and concise review // Current stem cell research & therapy. – 2019. – Т. 14, №. 1. – P. 22–33. doi: 10.2174/1574888X13666180913123424.
  5. Gwam C., Mohammed N., Ma X. Stem cell secretome, regeneration, and clinical translation: a narrative review // Annals of Translational Medicine. 2021. № 1 (9). C. 70. Jiang S. [и др.]. Research Progress on Stem Cell Therapies for Articular Cartilage Regeneration // Stem Cells International. 2021. (2021). C. 8882505. doi: 10.21037/atm-20-5030.
  6. Spees J.L., Lee R.H., Gregory C. A. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function // Stem Cell Research & Therapy. 2016. № 1 (7). doi: 10.1186/s13287-016-0363-7.
  7. Liu A., Zhang X., He H., Zhou L., Naito Y., Sugita S., Lee J. W. Therapeutic potential of mesenchymal stem/stromal cell-derived secretome and vesicles for lung injury and disease // Expert Opinion on Biological Therapy. – 2020. – Т. 20. – №. 2. – С. 125-140. doi: 10.1080/14712598.2020.1689954.
  8. Kucharzewski M. Rojczyk E., Wilemska-Kucharzewska K., Wilk R., Hudecki J., Los M. J. Novel trends in application of stem cells in skin wound healing // European Journal of Pharmacology. 2019. (843). C. 307–315. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.12.012.
  9. Wang H., Pang B., Li Y., Zhu D., Pang T., Liu Y. Dexamethasone has variable effects on mesenchymal stromal cells // Cytotherapy. 2012. № 4 (14). C. 423–430. doi: 10.3109/14653249.2011.652735.
  10. Li T., Xu Y., Wang Y., Jiang Y. Differential expression profiles of long noncoding RNAs and mRNAs in human bone marrow mesenchymal stem cells after exposure to a high dosage of dexamethasone // Stem Cell Research & Therapy. 2021. № 1 (12). C. 9. doi: 10.1186/s13287-020-02040-8.
  11. Schneider N., da Costa Gonçalves F., Pinto F. O., da Costa Lopez P. L., Araujo A. B., Pfaffenseller, Passos E.P., Cirne-Lima E.O., Meurer L., Lazzaron M., Paz A. H. Dexamethasone and azathioprine promote cytoskeletal changes and affect mesenchymal stem cell migratory behavior // PloS one. 2015. № 3 (10). doi: 10.1371/journal.pone.0120538.
  12. Michelo C. M., Fasse E., Van Cranenbroek B., Linda K., van der Meer A., Abdelrazik H., Joosten I. Added effects of dexamethasone and mesenchymal stem cells on early Natural Killer cell activation // Transplant Immunology. 2016. (37). C. 1–9. doi: 10.1016/j.trim.2016.04.008.
  13. Nauta A. J., Kruisselbrink A. B., Lurvink E., Willemze R., Fibbe W. E. Mesenchymal stem cells inhibit generation and function of both CD34+-derived and monocyte-derived dendritic cells // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2006. № 4 (177). C. 2080–2087. doi: 10.4049/jimmunol.177.4.2080.
  14. Del Fattore A., Luciano R., Pascucci L., Goffredo B. M., Giorda E., Scapaticci M., Fierabracci A., Muraca M. Immunoregulatory Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles on T Lymphocytes // Cell Transplantation. 2015. № 12 (24). C. 2615–2627. doi: 10.3727/096368915X687543.
  15. Gieseke F., Kruchen A., Tzaribachev N., Bentzien F., Dominici M., Müller I. Proinflammatory stimuli induce galectin-9 in human mesenchymal stromal cells to suppress T-cell proliferation // European Journal of Immunology. 2013. № 10 (43). C. 2741–2749. doi: 10.1002/eji.201343335.
  16. J. Salgado A., L. Reis R., Sousa, N., M. Gimble, J. Adipose Tissue Derived Stem Cells Secretome: Soluble Factors and Their Roles in Regenerative Medicine // Current Stem Cell Research & Therapy. 2010. № 2 (5). C. 103–110. doi: 10.2174/157488810791268564.
  17. Gwam C., Mohammed N., Ma X. Stem cell secretome, regeneration, and clinical translation: a narrative review // Annals of Translational Medicine. 2021. № 1 (9). C. 70. doi: 10.21037/atm-20-5030.
  18. Maumus M., Jorgensen C., Noël D. Mesenchymal stem cells in regenerative medicine applied to rheumatic diseases: role of secretome and exosomes // Biochimie. 2013. № 12 (95). C. 2229–2234. doi: 10.1016/j.biochi.2013.04.017.
  19. Голубинская П. А., Сарычева М. В., Пузанов М. В., Бурда Ю. Е. Применение секретома стволовых клеток в лечении адъювантного артрита, эндотоксического шока и кожного заболевания на животных моделях. // Биология стволовых клеток. Гены и клетки. – 2020. – Т. 15, №3, Приложение.
  20. Орловская И.А., Цырендоржиев Д.Д., Щелкунов С.Н. Ревматоидный артрит: лабораторные модели заболевания // Медицинская иммунология. – 2015. – Т. 17, №. 3. doi: 10.15789/1563-0625-2015-3-203-210.
  21. Fajka-Boja R., Urbán V. S., Szebeni G. J., Czibula Á., Blaskó A., Kriston-Pál É., MakraI., HornungÁ., SzabóE., UherF., G. ThanN., MonostoriÉ., Monostori É. Galectin-1 is a local but not systemic immunomodulatory factor in mesenchymal stromal cells // Cytotherapy. – 2016. – Т. 18, №. 3. – P. 360–370. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.12.004.
  22. Zhang Y., Ge X.H., Guo X.J., Guan S.B., Li X.M., Gu, W., Xu W.G. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the function of dendritic cells by secreting galectin-1 // BioMed research international. – 2017. – Т. 2017. DOI: n10.1155/2017/3248605.
  23. Бурда Ю.Е., Сарычева М.В. Разработка модели контактно-аллергического дерматита у крыс линии Wistar. Фармакология живых систем: 6 лет пассионарногоразвития: сб. материалов всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Белгород, 9–13 апр. 2018 г. / М-во образования и науки РФ, НИУ «БелГУ»; под ред. М.В. Покровского. – Белгород, 2018. – С. 35–36.
  24. Freitag J., Bates D., Boyd R., Shah K., Barnard A., Huguenin L., Tenen A. Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis: reparative pathways, safety and efficacy–a review // BMC musculoskeletal disorders. – 2016. – Т. 17, No.1. – P. 230. doi: 10.1186/s12891-016-1085-9.
  25. Toh W.S., Lai R.C., Hui J.H.P., Lim S.K. MSC exosome as a cell-free MSC therapy for cartilage regeneration: implications for osteoarthritis treatment // Seminars in cell & developmental biology. – Academic Press, 2017. – Т. 67. – P. 56–64. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.11.008.
  26. Baharlou R., Rashidi N., Ahmadi-Vasmehjani A., KhoubyariM., Sheikh M., Erfanian S.Immunomodulatory effects of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells on T cell subsets in patients with rheumatoid arthritis // Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. – 2019. – Т. 18, No.1. – P. 114–119. doi: 10.18502/ijaai.v18i1.637.
  27. Khatab S., van Osch G., Kops N., Bastiaansen-Jenniskens Y., Bos K., Verhaar J.A.N., Bernsen M.R., Buul G.M.Mesenchymal stem cell secretome reduces pain and prevents cartilage damage in a murine osteoarthritis model // European cells & materials. – 2018. – Т. 36. – P. 218–230. doi: 10.1016/j.joca.2018.02.049.
  28. Kay A.G., Long G., Tyler G., Stefan A., Broadfoot S. J., Piccinini A. M., Middleton J., Kehoe O. Mesenchymal stem cell-conditioned medium reduces disease severity and immune responses in inflammatory arthritis // Scientific reports. – 2017. – Т. 7, No.1. – P. 1–11. doi: 10.1038/s41598-017-18144-w.
  29. Song J., Kang H.J., Ju H.M., Park A., Park H., Hong J.S., Kim C.J., Shim J.-Y., YuJ. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts ameliorate atopic dermatitis in mice by reducing the T cell responses // Scientific reports. – 2019. – Т. 9, No.1. – P. 1–9. doi: 10.1038/s41598-019-42964-7.
  30. Xiong M., Zhang Q., Hu W., Zhao C., Lv W., Yi Y., Wu Y., Wu, M. Exosomes From Adipose-Derived Stem Cells: The Emerging Roles and Applications in Tissue Regeneration of Plastic and Cosmetic Surgery // Frontiers in Cell and Developmental Biology. – 2020. – Т. 8. – P. 931. doi: 10.3389/fcell.2020.574223.
  31. Cho B.S., Kim J.O., Ha D.H., Yi Y.W. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis // Stem cell research & therapy. – 2018. – Т. 9, №. 1. – P. 187.doi: 10.1186/s13287-018-0939-5.
  32. Bogatcheva N. V., Coleman M. E. Conditioned medium of mesenchymal stromal cells: a new class of therapeutics // Biochemistry (Moscow). – 2019. – Т. 84. – №. 11. – P. 1375–1389. doi: 10.1134/S0006297919110129.
  33. Villatoro A.J., Hermida‐Prieto M., Fernández V., Fariñas F., Alcoholado C., Rodríguez‐García M. I., Becerra J. Allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in dogs with refractory atopic dermatitis: clinical efficacy and safety // Veterinary Record. – 2018. doi: 10.1136/vr.104867.
  34. Shin T.H., Lee B.C., Choi S.W., Shin J.H., Kang I., Lee J.Y., Kim J.-J., Lee H.-K., Jung J.-E., Choi Y.-W., Lee S.-H., Yoon J-S., Choi J.-S., Lee C.-S., Seo Y., Kim H.-S., Kang K.S. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis via regulation of B lymphocyte maturation // Oncotarget. – 2017. – Т. 8, №. 1. – P. 512. doi: 10.18632/oncotarget.13473.
  35. Daltro S.R.T., Meira C.S., Santos I.P., Ribeiro dos Santos R., Soares M.B.P.Mesenchymal Stem Cells and Atopic Dermatitis: A Review // Frontiers in Cell and Developmental Biology. – 2020. – Т. 8. – P. 326. doi: 10.3389/fcell.2020.00326.
  36. Guo L.,Lai P., Wang Y., Huang T., Chen X., Luo C., GengS., HuangX., WuS., LingW., HuangL., DuX., Weng J. Extracellular vesicles from mesenchymal stem cells prevent contact hypersensitivity through the suppression of Tc1 and Th1 cells and expansion of regulatory T cells // International immunopharmacology. – 2019. – Т. 74. – P. 105663. doi: 10.1016/j.intimp.2019.05.048.
  37. Wang D., Sun Y.Q., Gao W.X., Fan X.L., Shi J.B., Fu, Q.L. An in vitro and in vivo study of the effect of dexamethasone on immunoinhibitory function of induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells // Cell transplantation. – 2018. – Т. 27, No.9. – P. 1340–1351. doi: 10.1177/0963689718780194.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок 1 – Общий вид сустава с адъювантным артритом (стрелка)

Скачать (40KB)
Метаданные
3. Рисунок 2 – Гиперплазия синовиоцитов с формированием псевдопапиллярных структур

Скачать (38KB)
Метаданные
4. Рисунок 3 – Кожа с изменениями характерными для контактно-аллергического дерматита

Скачать (84KB)
Метаданные
5. Рисунок 4 – Лимфоцитарный инфильтрат

Скачать (50KB)
Метаданные

© Голубинская П.А., Сарычева М.В., Должиков А.А., Бондарев В.П., Стефанова М.С., Солдатов В.О., Надеждин С.В., Корокин М.В., Покровский М.В., Бурда Ю.Е., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах