Аддитивное нейропротективное действие производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина человека на модели геморрагического инсульта у крыс
- Авторы: Колесниченко П.Д.1, Щеблыкина О.В.1, Нестерова Н.И.1,2, Щеблыкин Д.В.1, Нестеров А.В.1, Покровский М.В.1, Жученко М.А.3, Тверской А.В.1, Резников К.М.4
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
- Судебно-гистологическое отделение ОГБУЗ «Белгородское бюро судебно-медицинской экспертизы»
- Сектор разработки и доклинических исследований ГЛФ ООО «ФАРМАПАРК»
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и cоциального развития Российской Федерации
- Выпуск: Том 8, № 3 (2020)
- Страницы: 169-180
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/article/view/111640
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2020-8-3-169-180
- ID: 111640
Цитировать
Аннотация
Коррекция процессов свободно-радикального окисления является одной из наиболее перспективных стратегий нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения.
Цель исследования – экспериментальное изучение нейропротективных эффектов производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина, а также их комбинированного применения.
Материалы и методы. Исследование выполнено на 109 крысах-самцах линии Вистар. Нейропротективное действие субстанций изучалось на модели геморрагического инсульта. Исследуемые препараты вводились животным внутрибрюшинно. Карбамилированный дарбэпоэтин вводился предварительно трехкратно в дозе 100 мкг/кг с интервалом 3 дня, последнее введение за 1 час до операции (суммарная доза – 300 мг/кг). Этоксидол вводился однократно за 1 час до операции в дозе 50 мг/кг. Регистрировали выживаемость, особенности поведения и состояния животных на 1, 3, 7 и 14-е сутки, проводили морфологическую оценку головного мозга.
Результаты. Исследуемые вещества благоприятно влияли как на выживаемость животных в течение первых суток, так и на 14-суточную выживаемость. Наилучшие показатели выживаемости на 14-е сутки зафиксированы в группе комбинированного применения этоксидола и карбамилированного дарбэпоэтина (75%). Так, в этой группе крыс уже с первых суток наблюдалось более быстрое восстановление неврологических нарушений. К 7-м суткам более 50% крыс, получавших комбинацию исследуемых препаратов, имели легкий неврологический дефицит (до 3 баллов по шкале MсGrow), к 14-м суткам у крыс этой группы выявлялись лишь незначительные изменения в неврологическом статусе. Выраженный нейропротекторный эффект комбинации производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина подтвержден гистологическим исследованием тканей головного мозга – более быстрое уменьшение перифокального отека и нарушений микроциркуляции, меньшее повреждение нейронов и глиальных элементов и более быстрые процессы резорбции и организации кровоизлияния. При макроскопическом исследовании окрашенных трифенилтетразолием хлористым срезов мозга умирающих крыс установлено, что перифокальный некроз является основной причиной высокой летальности в контрольной группе после 3 суток.
Заключение. В результате эксперимента доказано нейропротективное действие исследуемых производных 3-гидроксипиридина и эритропоэтина. При этом комбинация данных препаратов показала большую нейропротективную активностью, чем изолированное их применение. Аддитивное действие данных препаратов обуславливается их механизмом действия в результате взаимодействия с различными структурами и компонентами клетки.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Павел Дмитриевич Колесниченко
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Автор, ответственный за переписку.
Email: farpavel@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2434-994X
доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Олеся Викторовна Щеблыкина
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: sheolvi31@gmail.com
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Наталья Игоревна Нестерова
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; Судебно-гистологическое отделение ОГБУЗ «Белгородское бюро судебно-медицинской экспертизы»
Email: sushkova-nesterova@mail.ru
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии; врач судебно-медицинской экспертизы судебно-гистологического отделения
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85; 308017, г. Белгород, ул. Волчанская, 159Дмитрий Валерьевич Щеблыкин
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: dmitryshch1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2420-2243
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Аркадий Витальевич Нестеров
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: nesterov_a@bsu.edu.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Михаил Владимирович Покровский
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: mpokrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1493-3376
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Максим Андреевич Жученко
Сектор разработки и доклинических исследований ГЛФ ООО «ФАРМАПАРК»
Email: maksim.zhuchenko@pharmapark.ru
кандидат биологических наук, начальник сектора разработки и доклинических исследований
Россия, 117246, г. Москва, Научный проезд, д. 8, стр. 1Алексей Владимирович Тверской
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: tverskoy@bsu.edu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1537-6564
кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой анатомии и гистологии человека
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Константин Михайлович Резников
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и cоциального развития Российской Федерации
Email: vrkmf@yandex.ru
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии
Россия, 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10Список литературы
- Kesarev O.G., Danilenko L.M., Pokrovskii M.V., Timokhina A.S., Khavanskii A.V. Study of dose-dependent effect of 2-ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat // Research Result in Pharmacology. 2017. Vol. 3. No1. P. 3–9. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-3-9.
- Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М.: ПАГРИ, –2002. 120 с.
- Karpov S.M., Dolgova I.N., Vishlova I.A. The main issues of topical diagnosis of nervous system diseases. Stavropol. Stavropol State Medical University. 2015. P. 120.
- Reznikov K.M., Gorbunova N.S., Kolesnichenko P.D., Tverskoy A.V., Kostina D.A., Bashkatova D.A., Nikitina V.A. Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017. Vol. 3. No1. P. 125–136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.
- Zhu L., Bai X., Wang S., Hu Y, Wang T., Qian L., Jiang L. Recombinant human erythropoietin augments angiogenic responses in a neonatal rat model of cerebral unilateral hypoxia-ischemia // Neonatology. 2014. Vol. 106. No2. P. 143–148. doi: 10.1159/000362262.
- Fisher J.W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update // Experimental Biology and Medicine (Maywood). 2003. Vol. 228. No1. P. 1–14. doi: 10.1177/153537020322800101.
- Shabelnikova AS, Peresypkina AA, Pokrovskiy MV, Kashuba AS, Netrebenko AS (2014) Analysis of the protective properties of erythropoetin and nicorandil on the basis of the model of the retina ischemia/reperfusion. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 5(6), 1335–1339. doi: 10.13140/RG.2.1.4540.8880
- Catlin D.H., A. Breidbach, Elliott S., Glaspy J. Comparison of darbepoetin alfa, recombinant human erythropoietin, and endogenous erythropoietin from human urine // Clinical Chemistry. 2002. Vol. 48. No11. P. 2057–2059. doi: 10.1093/clinchem/48.11.2057.
- Korokin M.V., Soldatov V.O., Tietze A.A., Golubev M.V., Belykh A.E., Kubekina M.V., Puchenkova O.A., Denisyuk T.A., Gureyev V.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S., Zhuchenko M.A., Zatolokina M.A., Pokrovskiy M.V. (2019) 11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats. Pharmacy & Pharmacology.;7(6):312–320. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320.
- Makarenko A.N., Kositsin N.S., Pasikova N.V., Svinov V.V. Simulation of local cerebral hemorrhage in different brain structures of experimental animals // Journal of Higher Nervous Activity. 2002. Vol. 52. No6. P. 765–768.
- Патент 2721289. Российская Федерация, МПК G09B 23/28. Способ моделирования геморрагического инсульта у крыс / Нестеров А.В., Колесниченко П.Д., Покровский М.В., Нестерова Н.И., Марковская В.А., Иванова М.И., Карагодина А.Ю., Сапарбоева Н.М., Мурашев Б.В., Прошин А.Ю., Патраханов Е.А., Архипов И.С., Покровский В.М.; заявитель и патентообладатель федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») – № 2019134892; заявл. 30.10.2019; опубл. 18.05.2020.
- Gannushkina I.V. The pathophysiological mechanisms of disorders of cerebral circulation and the new directions in their prevention and treatment // Journal. Neuropatol. and psychiatrist. 1996. Vol. 1. P. 14–18.
- Ермохин П.Н. Гистопатология центральной нервной системы: атлас микрофотографий // П.Н. Ермохин; под ред. А. П. Авцына. – Москва: Медицина, 1969. 243 с.
- Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. – М.: Медицина, 1995. 65 c.
- Peresypkina A, Pazhinsky A, Pokrovskii M, Beskhmelnitsyna E, Pobeda A, Korokin M. Correction of experimental retinal ischemia by l-isomer of ethylmethylhydroxypyridine malate // Antioxidants. 2019 Vol. 8. No2. P. 34. doi: 10.3390/antiox8020034.
- Kolesnichenko P.D., Reznikov K.M., Zhhernakova N.I., Stepchenko A.A., Popova I.A. The Value Changes Redox System the Body Fluid Media for Life Processes and the Action of Drugs // Journal of International Pharmaceutical. 2018. Vol. 45. P. 440–444.
- Ливанов Г.А., Александров М.В., Васильев С.А., Батоцыренова X.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Луцык М.А., Носов А.В. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование) // Общая реаниматология. 2006. Т. 2, №1. С. 42–46. doi: 10.15360/1813-9779-2006-1-42-46.
- Sanchis-Gomar F., Perez-Quilis C., Lippi G. Erythropoietin Receptor (EpoR) Agonism Is Used to Treat a Wide Range of Disease // Molecular Medicine. 2013. Vol. 19. No1. P. 62–64. doi: 10.2119/molmed.2013.00025.
- Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В. Изучение нейропротекторного действия нового производного глутаминовой кислоты – нейроглутама при фокальной ишемии мозга у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014. Т. 77. №9. С. 8–12. doi: 10.30906/0869-2092-2014-77-9-8-12.
- Celik M., Gokmen N., Erbayraktar S., Akhisaroglu M., Konakc S., Ulukus C., Genc S., Genc K., Sagiroglu E., Cerami A., Brines M. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury // PNAS. 2002. Vol. 99. No4. P. 2258–2263. doi: 10.1073/pnas.042693799.
- Basov A.A., Elkina A.A., Samkov A.A., Volchenko N.N., Moiseev A.V., Fedulova L.V., Baryshev M.G., Dzhimak S.S. Influence of deuterium-depleted water on the isotope D/H composition of liver tissue and morphological development of rats at different periods of ontogenesis // Iranian Biomedical Journal. 2019. Vol. 23. No2. P. 129–141. doi: 10.29252/.23.2.129.
- Tverskoy A.V., Kolesnichenko P.D., Shcheblykina O.V., Gorbunova N.S., Morozov V.N., Mukhina T.S. Morphology of the rat’s brain in four vessels model of ischemic stroke after administration of carbamylated darbepoetin // Drug Invention Today. 2018. Vol. 10. No5. P. 3897–3900.
- Middleton S.A., Barbone F.P., Johnson D.L., Thurmond R.L., You Y., McMahon F.J., Jin R., Livnah O., Tullai J., Farrell F.X., Goldsmith M.A., Wilson I.A., Jolliffe L.K. Shared and unique determinants of the erythropoietin (EPO) receptor are important for binding EPO and EPO mimetic peptide // Journal of Biological Chemistry. 1999. Vol. 274. No20. P. 14163–14169.
- Kolesnichenko P.D., Dolzhikov A.A., Zhernakova N.I., Shaposhnikov A.A., Stepchenko A.A., Batishcheva G.A., Reznikov K.M. Preclinical study of the allergenic properties of carbamylated darbepoetin // Indo American Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017. Vol. 4. No10. P. 3798–3802.
- Gaudard A., Varlet-Marie E., Bressolle F., Audran M. Drugs for Increasing Oxygen Transport and Their Potential Use in Doping // Sports Medicine. 2003. Vol. 33. No3. P. 187–212.
- Pozdniakova N.V., Turobov V., Garanina E.E., Ryabaya O.A. Temporal dynamics of cytokines in the blood of rats with experimentally induced autoimmune encephalomyelitis // Bulletin of RSMU. 2017. No6. P. 69–77. doi: 10.24075/brsmu.2017-06-12.
- Basov A.A., Kozin S.V., Bikov I.M., Popov K.A., Moissev A.V., Elkina A.A., Dzhimak S.S. Changes in Prooxidant-Antioxidant System Indices in the Blood and Brain of Rats with Modelled Acute Hypoxia which Consumed a Deuterium-Depleted Drinking Diet // Biology Bulletin. 2019. Vol. 46. No6. P. 531–535. doi: 10.1134/S1062359019060049.
Дополнительные файлы
