Изучение антиатеросклеротической и эндотелиопротективной активности пептидных агонистов гетерорецептора EPOR/CD131
- Авторы: Пученкова О.А.1, Надеждин С.В.1, Солдатов В.О.2, Жученко М.А.3, Коршунова Д.С.2, Кубекина М.В.2, Коршунов Е.Н.2, Корокина Л.В.1, Голубинская П.А.4, Куликов А.Л.1, Гуреев В.В.1, Покровский В.М.1, Патраханов Е.А.1, Лебедев П.Р.1, Денисюк Т.А.5, Беляева В.С.1, Мовчан Е.А.1, Лепетюха Е.И.1, Покровский М.В.1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
- ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
- НИЦ «Курчатовский институт» – ГосНИИгенетика
- Клинико-диагностическая лаборатория, Бюджетное учреждение здравоохранения Воронежской области «Воронежская областная клиническая офтальмологическая больница» (БУЗ ВО «ВОКОБ»)
- ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
- Выпуск: Том 8, № 2 (2020)
- Страницы: 100-111
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.rcsi.science/2307-9266/article/view/111632
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2020-8-2-100-111
- ID: 111632
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Препараты, воздействующие на митохондриальную дисфункцию, оксидативный стресс, апоптоз и воспаление сосудистой стенки, обладают высоким потенциалом при профилактике и лечении атеросклеротических поражений. В этой связи применение агонистов гетерорецептора EPOR/CD131, которые обладают подобным спектром фармакологических эффектов, является одной из перспективных стратегий в лечении кардиоваскулярных заболеваний.
Материалы и методы. Исследование было проведено на 68 самцах мышей C57Bl/6J. Атеросклероз моделировали на трансгенных животных с эндотелиоспецифичным нокдауном гена Polg путем моделирования баллонной травмы и содержания на западной диете. Затем в течение 27 дней вводили изучаемые препараты 1 раз в 3 дня в дозе 20 мкг/кг. На 28-й день животных эвтаназировали и оценивали площадь атеросклеротических бляшек. Также в тканях аорты определяли экспрессию генов, связанных с процессами воспаления, антиоксидантной защиты, апоптоза, ангиогенеза. Кроме того, было изучено эндотелиопротективное действие пептидов на первичных культурах эндотелиоцитов диких и трансгенных мышей Polg-D257A.
Результаты. Мы не обнаружили статистически значимого влияния препаратов на площадь липидной инфильтрации. Однако исследуемые пептиды значимо уменьшили экспрессию провоспалительных генов iNos, Icam1, Vcam1, Sele, Il6, Tnfa, генов, связанных с ангиогенезом Vegfa, Flt-1 и Hif1a, экспрессию проапоптических факторов и более чем в 1,5 раза снизили соотношение Bax/Bcl-2. Кроме того, пептиды дозозависимо увеличили выживаемость эндотелиоцитов при добавлении H2O2 in vitro.
Заключение. Используемые пептиды на основе эритропоэтина способны улучшать функциональное состояние сосудистой стенки на фоне атеросклеротического поражения и оказывают угнетающее влияние на патобиологические процессы, связанные с митохондриальной дисфункцией. Кроме того, исследуемые пептиды оказывают значимый эндотелиопротективный эффект при индукции оксидативного стресса in vitro.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Олеся А. Пученкова
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Автор, ответственный за переписку.
Email: lesya759@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7657-0937
студентка 6 курса Медицинского института
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Сергей В. Надеждин
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: sergey_nadezhdin@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-6249-2464
кандидат биологических наук, научный сотрудник НИИ Фармакологии живых систем
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Владислав О. Солдатов
ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
Email: pharmsoldatov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9706-0699
младший научный сотрудник
Россия, 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5Максим А. Жученко
НИЦ «Курчатовский институт» – ГосНИИгенетика
Email: maksim.zhuchenko@pharmapark.ru
кандидат биологических наук, начальник сектора
Россия, 123098, г. Москва, пл. Академика Курчатова, 1Диана С. Коршунова
ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
Email: korshunova@genebiology.ru
ORCID iD: 0000-0002-0259-7045
младший научный сотрудник
Россия, 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5Марина В. Кубекина
ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
Email: marykumy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8834-1111
аспирант, младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины
Россия, 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5Евгений Н. Коршунов
ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
Email: korshunov@genebiology.ru
ORCID iD: 0000-0001-8170-4656
заведующий виварием, младший научный сотрудник
Россия, 119334, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5Лилия В. Корокина
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: korokina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5402-0697
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Полина А. Голубинская
Клинико-диагностическая лаборатория, Бюджетное учреждение здравоохранения Воронежской области «Воронежская областная клиническая офтальмологическая больница» (БУЗ ВО «ВОКОБ»)
Email: polinapigeon@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1765-9042
заведующая клинико-диагностической лабораторией
Россия, 394030, г. Воронеж, ул. Революции 1905 года, д. 22Александр Л. Куликов
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: alex-3031@yandex.ru
научный сотрудник научный сотрудник НИИ Фармакологии живых систем
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Владимир В. Гуреев
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: produmen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1433-1225
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Владимир М. Покровский
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: vmpokrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3138-2075
студент 5 курса Медицинского института
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Евгений А. Патраханов
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: pateval7@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8415-4562
студент 5 курса Медицинского института
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Петр Р. Лебедев
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: Artkeit@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9102-3360
студент 5 курса Медицинского института
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Татьяна А. Денисюк
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Email: denitatyana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0974-4818
доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии
Россия, 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3Вероника С. Беляева
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: nika.beliaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2941-0241
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Евгения А. Мовчан
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: ms.movchan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6244-2563
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Елизавета И. Лепетюха
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: lisitsa007@bk.ru
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Михаил В. Покровский
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Email: mpokrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2761-6249
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85Список литературы
- Zárate A. Cholesterol and atherosclerosis. Historical considerations and treatment / A. Zarate, L. Manuel-Apolinar, L. Basurto, E. De la Chesnaye, I. Saldívar // Arch Cardiol Mex. – 2016; – V. 86, №2. – P. 163–169. doi: 10.1016/j.acmx.2015.12.002.
- Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. – 2004. – V. 109, №23. – P. 27–32. doi: 10.1161/01.CIR.0000131515.03336.f8.
- Davies P.F. Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology / P.F. Davies // Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. – 2009. – V. 6, №1. – P. 16–26. doi: 10.1038/ncpcardio1397.
- Sorokin A. The cardio-ankle vascular index and ankle-brachial index in young Russians / A. Sorokin, K. Kotani, O. Bushueva, N. Taniguchi, V. Lazarenko // Journal of atherosclerosis and thrombosis. -2015. – V. 22, №2. – P. 211–218. doi: 10.5551/jat.26104.
- Polonikov A. The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachidonic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population / A. Polonikov, M. Bykanova, I. Ponomarenko, S. Sirotina, A. Bocharova, K. Vagaytseva, Y. Shvetsov // Clinical and Experimental Hypertension. – 2017. – V. 39, №4. – P. 306–311. doi: 10.1080/10641963.2016.1246562.
- Bennett M.R. Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis / M.R. Bennett, S. Sinha, G.K. Owens // Circulation Research. – 2016. – V. 118, №4. – P. 692–702. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306361.
- Kattoor A.J. Oxidative Stress in Atherosclerosis / A.J. Kattoor, N.V.K. Pothineni, D. Palagiri, J.L. Mehta // Current Atherosclerosis Reports. – 2017. – V. 19, №11. – 42 p. doi: 10.1007/s11883-017-0678-6.
- Quintero M. Mitochondria as signaling organelles in the vascular endothelium / M. Quintero, S.L. Colombo, A. Godfrey, S. Moncada // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2006. – V. 103. – P. 5379–5384. doi: 10.1073/pnas.0601026103.
- Brines M. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin / M. Brines, N.S. Patel, P. Villa, et al // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2008; – V. 105, №31. – P. 10925–10930. doi: 10.1073/pnas.0805594105.
- Korokin M.V. 11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats / M.V. Korokin, V.O. Soldatov, A.A. Tietze, M.V. Golubev, A.E. Belykh, M.V. Kubekina, O.A. Puchenkova, T.A. Denisyuk, V.V. Gureyev, T.G. Pokrovskaya, O.S. Gudyrev, M.A. Zhuchenko, M.A. Zatolokina, M.V. Pokrovskiy // Pharmacy & Pharmacology. – 2019. – V. 7, №6, – P. 312–320. Russian. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320.
- Korokin M. Erythropoietin Mimetic Peptide (pHBSP) Corrects Endothelial Dysfunction in a Rat Model of Preeclampsia / M. Korokin, V. Gureev, O. Gudyrev, I. Golubev, L. Korokina, A. Peresypkina, T. Pokrovskaia, G. Lazareva, V. Soldatov, M. Zatolokina, A. Pobeda, E. Avdeeva, E. Beskhmelnitsyna, T. Denisyuk, N. Avdeeva, O. Bushueva, M. Pokrovskii // International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – V. 21. – 6759 p. doi: 10.3390/ijms21186759.
- Golubev I.V. Preclinical study of innovative peptides mimicking the tertiary structure of the α-helix B of erythropoietin / I.V. Golubev, V.V. Gureev, M.V. Korokin, M.A. Zatolokina, E.V. Avdeeva , A.V. Gureeva, I.S. Rozhkov, E.A. Serdyuk, V.A. Soldatova // Research Results in Pharmacology. – 2020. –V. 6, №2. – P. 85–96. doi: 10.3897/rrpharmacology.6.55385.
- Trifunovic A. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase / A. Trifunovic A, A. Wredenberg A, M. Falkenberg, et al // Nature. – 2004. – V. 429. – P. 417–423. doi: 10.1038/nature02517.
- Kujoth G.C. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging / G.C. Kujoth, A. Hiona, T.D Pugh, et al. // Science. – 2005. – V. 309, №5733. – P. 481–484. doi: 10.1126/science.1112125.
- Zvartsev R.V. Neonatal Lethality and Inflammatory Phenotype of the New Transgenic Mice with Overexpression of Human Interleukin-6 in Myeloid Cells / R.V. Zvartsev, D.S. Korshunova, E.A. Gorshkova, et al. // Doklady Biochemistry and Biophysics. – 2018; – V. 483, №1. – P. 344–347. doi: 10.1134/S1607672918060157.
- Stubbendorff M. Inducing myointimal hyperplasia versus atherosclerosis in mice: an introduction of two valid models / M. Stubbendorff, X. Hua, T. Deuse, et al. // Journal of Visualized Experiments. – 2014. – V. 87. – 51459 p. doi: 10.3791/51459.
- Tediashvili G. Balloon-based Injury to Induce Myointimal Hyperplasia in the Mouse Abdominal Aorta / G. Tediashvili, D. Wang, H. Reichenspurner, T. Deuse, S. Schrepfer // Journal of Visualized Experiments. – 2018. – V. 132. – P. 56477. doi: 10.3791/56477.
- Molina-Sánchez P. Isolation of Mouse Primary Aortic Endothelial Cells by Selection with Specific Antibodies. Methods in Mouse Atherosclerosis. Methods in Molecular Biology / P. Molina-Sánchez P, V. Andrés // Humana Press, New York, NY. – 2015; – V. 1339. – P. 111–117. doi: 10.1007/978-1-4939-2929-0_7.
- Stumpf J.D. Clinical and molecular features of POLG-related mitochondrial desease / J.D. Stumpf, R.P. Saneto, W.C. Copeland // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. – 2013. – V. 5, №4. – a011395 p. doi: 10.1101/cshperspect.a011395.
- Kusov P. Developing Novel Transgenic Mice Model Of Atherogenesis With Conditional Oxidative Stress By Introduction Of Epithelium-Specific Inducible Mitochondrial Polg With Mutagenic Activity / P. Kusov, A. Deikin // Atherosclerosis. -2019. – V. 287. – 99 p. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.06.287.
- Poznyak A.V. Animal models of human atherosclerosis: current progress / A.V. Poznyak, Y.Y. Silaeva, A.N. Orekhov, A.V. Deykin // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 2020. –V. 53, №6. – 9557 p. doi: 10.1590/1414-431x20209557.
- Mushenkova N.V. Modelling of atherosclerosis in genetically modified animals / N.V. Mushenkova, V.I. Summerhill, Y.Y. Silaeva, A.V. Deykin, A.N. Orekhov // American Journal of Translational Research. – 2019. – V. 11, №8. – P. 4614–4633.
- Volobueva A.S. An update on the tools for creating transgenic animal models of human diseases – focus on atherosclerosis / A.S. Volobueva, A.N. Orekhov, A.V. Deykin // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 2019. – V. 52, №5. – 8108 p. doi: 10.1590/1414-431X20198108.
- Bittorf T. Requirement for JAK2 in erythropoietin-induced signalling pathways / T. Bittorf, R. Jaster, B. Lüdtke, B. Kamper B, J. Brock // Cell Signal. – 1997. –V. 9, №1. – P. 85–89. doi: 10.1016/s0898-6568(96)00121-0.
- Peng B. Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation / B. Peng, G. Kong, C. Yang, et al. // Cell Death Dis. – 2020. –V. 11, №2. – 79 p. doi: 10.1038/s41419-020-2276-8.
- Warren J.S. Recombinant human erythropoietin suppresses endothelial cell apoptosis and reduces the ratio of Bax to Bcl-2 proteins in the aortas of apolipoprotein E-deficient mice / J.S. Warren, Y. Zhao, R. Yung, A. Desai // Journal of Cardiovascular Pharmacology. – 2011. – V. 57, №4. – P. 424–433. doi: 10.1097/fjc.0b013e31820d92fd.
- Bäck M. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities / M. Bäck, A. Yurdagul, I. Tabas, et al. // Nature Reviews Cardiology. – 2019 – V. 16, №7. – P. 389–406. doi: 10.1038/s41569-019-0169-2.
- Ley K. VCAM-1 is critical in atherosclerosis / K. Ley K, Y. Huo // The Journal of Clinical Investigation. – 2001. – V. 107, №10. – P. 1209–1210. doi: 10.1172/JCI13005.
- Fatkhullina A.R. The Role of Cytokines in the Development of Atherosclerosis / A.R. Fatkhullina, I.O. Peshkova, E.K. Koltsova // Biochemistry (Mosc). – 2016. – V. 81, №11. – P. 1358–1370. Russian. doi: 10.1134/S0006297916110134.
- Fotis L. Intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 at the early stages of atherosclerosis in a rat model / L. Fotis, G. Agrogiannis, I.S. Vlachos, A. Pantopoulou, A. Margoni, M. Kostaki, C. Verikokos, D. Tzivras, D.P. Mikhailidis, D. Perrea // In Vivo. – 2012. –V. 26. – P. 243–250.
- Nairz M. The pleiotropic effects of erythropoietin in infection and inflammation / M. Nairz, T. Sonnweber, A. Schroll, I. Theurl, G. Weiss // Microbes Infect. – 2012. – V. 14, №3. – P. 238–246. doi: 10.1016/j.micinf.2011.10.005.
- Liu Y. Nonerythropoietic Erythropoietin-Derived Peptide Suppresses Adipogenesis, Inflammation, Obesity and Insulin Resistance / Y. Liu, B. Luo, R. Shi, et al. // Scientific Reports. – 2015. – V. 5. – 15134 p. doi: 10.1038/srep15134.
- Kimáková P. Erythropoietin and Its Angiogenic Activity / Kimáková P, Solár P, Solárová Z, Komel R, Debeljak N // International Journal of Molecular Sciences. – 2017. – V. 18, №7. – 1519 p. doi: 10.3390/ijms18071519.
- Michel J.B. Pathology of human plaque vulnerability: mechanisms and consequences of intraplaquehaemorrhages / J.B. Michel, J.L. Martin-Ventura, A. Nicoletti, B. Ho-Tin-Noe // Atherosclerosis. – 2014. – V. 234, №2. – P. 311–319. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.020.
- Camaré C. Angiogenesis in the atherosclerotic plaque / C. Camaré, M. Pucelle, A. Nègre-Salvayre, R. Salvayre // Redox Biology. – 2017. – V. 12. – P. 18–34. doi: 10.1016/j.redox.2017.01.007.