Прогнозирование эффективности лечения пациентов с рассеянным склерозом, получающих анти-В-клеточную терапию

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. При назначении анти-В-клеточной терапии больным рассеянным склерозом (РС) оценить ответ на терапию можно по уровню прогностических маркеров.

Цель: исследование особенностей популяций лимфоцитов и моноцитов периферической крови (ПК) у пациентов с агрессивным РС в первые 6 мес проведения анти-В-клеточной терапии.

Материалы и методы. 29 пациентам с агрессивным РС было назначено гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело (анти-CD20-МАТ). Параметры клеточного иммунитета оценивали методом 6-цветной проточной цитометрии с использованием панели МАТ к дифференцировочным антигенам лимфоцитов ПК. В качестве референсных значений использованы аналогичные показатели 10 практически здоровых лиц.

Результаты. Проведение 1-го курса анти-CD20-МАТ продемонстрировало низкую степень восстановления количественных параметров популяции В-лимфоцитов ПК у 85% пациентов через 6 мес. Было отмечено выраженное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, Т-хелперной субпопуляции, NK-лимфоцитов, содержания NKT-субпопуляции и низкий уровень активированных Т-лимфоцитов, существенное снижение содержания В-клеток-памяти (CD27+), а также В-клеток, экспрессирующих костимулирующие и активационные молекулы (CD40+, CD38+, CD25+ соответственно). Обнаружено значительное снижение параметра средней интенсивности флюоресценции HLA-DR на моноцитах ПК по сравнению с нормальными значениями и пациентами, получавшими другие препараты, изменяющие течение РС. Возможно, анти-CD20-МАТ опосредованно подавляет их антигенпрезентирующую способность. Иммунологическими дополнительными критериями прогнозирования обострения РС и активности по МРТ в первый год анти-В-клеточной терапии могут служить изменения по сравнению с исходными следующих параметров: повышение содержания CD3+-, CD3+HLA-DR+-, CD25+CD3+-, CD95+CD3+-лимфоцитов; выраженная экспрессия костимулирующей молекулы CD40 и маркеров активации В-лимфоцитов CD38, CD25 при снижении экспрессии CD95.

Заключение. Дальнейшее изучение динамики изменений показателей клеточного иммунитета под действием анти-CD20-МАТ даст возможность ранней коррекции терапии РС, направленной на стабилизацию состояния пациента.

Об авторах

Юлиана Алексеевна Белова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Автор, ответственный за переписку.
Email: juliannabelova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1509-9608

канд. мед. наук, с. н. с. неврологического отделения

Россия, 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 10

Юлия Юрьевна Чуксина

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: tchuxina2009@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-1759

канд. мед. наук, с. н. с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

Россия, Москва

Сергей Викторович Котов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

д-р мед. наук, профессор, зав. каф. неврологии факультета усовершенствования врачей, руководитель неврологического отделения

Россия, Москва

Список литературы

  1. Baecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742–768. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.021
  2. Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А. Особенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегрина. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2024;18(1):12–19. Belova YuA, Chuksina YuYu, Kotov SV, Vasilenko IA. Cell-mediated immunity in multiple sclerosis patients who discontinued therapy with an integrin inhibitor. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2024;18(1):12–19. doi: 10.54101/ACEN.2024.1.2
  3. Елисеева Д.Д., Захарова М.Н. Механизмы нейродегенерации при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(72):513. Eliseeva DD, Zakharova MN. Mechanisms of neurodegeneration in multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(72):513. doi: 10.17116/jnevro20221220725
  4. Ломакин Я.А., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н. и др. Смещение репертуара генов зародышевой линии В-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе. Acta Naturae. 2022;14 (4):84–93. Lomakin YA, Ovchinnikova LA, Zakharova MN, еt al. Multiple sclerosis is associated with immunoglobulin germline gene variation of transitional B сells. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. doi: 10.32607/actanaturae.11794
  5. Mockus T, Munie A, Atkinson J, et al. Encephalitogenic and regulatory CD8 T cells in multiple sclerosis and its animal models. J Immunol. 2021;206(1):3–10. doi: 10.4049/jimmunol.2000797
  6. Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Гусева М.Е. Новые препараты для анти-В-клеточной терапии рассеянного склероза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):70–73. Boyko AN, Lashch NYu, Guseva ME. New drugs for anti-B-cell therapy of multiple sclerosis. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2018;10(1):70–73. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-70-73
  7. Milo R. Therapeutic strategies targeting B-cells in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2016;15(7):714–718. doi: 10.1016/j.autrev.2016.03.006
  8. Ireland SJ, Blazek M, Harp CT, et al. Antibody-independent B cell effector functions in relapsing remitting multiple sclerosis: clues to increased inflammatory and reduced regulatory B cell capacity. Autoimmunity. 2012;45(5):400–414. doi: 10.3109/08916934.2012.665529
  9. Bittner S, Ruck T, Wiendl H, et al. Targeting B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis: from pathophysiology to optimal clinical management. Ther Adv Neurol Disord. 2017;10(1):51–66. doi: 10.1177/1756285616666741
  10. Häusler D, Häusser-Kinzel S, Feldmann L, et al. Functional characterization of reappearing B cells after anti-CD20 treatment of CNS autoimmune disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(39):9773–9778. doi: 10.1073/pnas.1810470115
  11. Fernández-Velasco JI, Kuhle J, Monreal E, et al. Effect of ocrelizumab in blood leukocytes of patients with primary progressive MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(2):е940. doi: 10.1212/NXI.0000000000000940
  12. Greenfield AL, Hauser SL. B-cell therapy for multiple sclerosis: entering an era. Ann Neurol. 2018;83(1):13–26. doi: 10.1002/ana.25119
  13. Baker D, Marta M, Pryce G, et al. Memory B cells are major targets for effective immunotherapy in relapsing multiple sclerosis. EBioMedicine. 2017;16:41–50. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.01.042
  14. Bose T. Role of immunological memory cells as a therapeutic target in multiple sclerosis. Brain Sci. 2017;7(11):148. doi: 10.3390/brainsci7110148
  15. Plavina T, Muralidharan KK, Kuesters G, et al. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017;89(15):1584–1593. doi: 10.1212/WNL.0000000000004485
  16. Некрасова И.В., Глебездина Н.С., Масленникова И.Л. и др. NK-клетки, предобработанные эстриолом и клетками комменсальной флоры, регулируют созревание Treg и Th17 из CD4+ лимфоцитов у больных рассеянным склерозом и здоровых доноров. Вестник Пермского университета. Серия Биология. 2024:(1);107–112. Nekrasova IV, Glebezdina NS, Maslennikova I L, et al. NK cells pretreated with estriol and cells of the commensal flora regulate the maturation of Treg and Th17 from CD4+ lymphocytes in patients with multiple sclerosis and healthy donors. Bulletin of Perm University. Series: Biology. 2024:(1);107–112. doi: 10.17072/1994-9952-2024-1-107-112
  17. Kaskow B.J, Baecher-Allan C. Effector T cells in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(4):a029025. doi: 10.1101/cshperspect.a029025
  18. Arneth B. Activated CD4+ and CD8+ T cell proportions in multiple sclerosis patients. Inflammation. 2016;39(6):2040–2044. doi: 10.1007/s10753-016-0441-0
  19. Elgueta R, Benson MJ, de Vries VC, et al. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. Immunol Rev. 2009;229(1):152–172. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00782.x
  20. Yan XB, Zhao YF, Yang YM et al. Impact of astrocyte and lymphocyte interactions on the blood-brain barrier in multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2019;175(6):396–402. doi: 10.1016/j.neurol.2018.12.006
  21. Ярилин А.А. Иммунология. М.; 2010. Yarilin A.A. Immunologie. Moscow; 2010. 749 р. (In Russ.).
  22. Laman JD, De Boer M, Hart BA. CD40 in clinical inflammation: from multiple sclerosis to atherosclerosis. Dev Immunol. 1998;6(3-4):215–222. doi: 10.1155/1998/69628
  23. Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. Екатеринбург; 2011. 223 с. Khaidukov SV, Zurochka AV, Chereshnev VA. Cytometric analysis in clinical immunology. Yekaterinburg; 2011. 223 p. (In Russ.)
  24. Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Экспрессия HLA-DR-антигенов на моноцитах периферической крови как показатель состояния иммунной системы при гипохромной анемии. Политравма. 2012;(2):59–67. Klochkova-Abelyants SA, Surzhikova GS. Expression of HLA-DR antigens on peripheral blood monocytes as an indicator of the state of the immune system in hypochromic anemia. Polytrauma. 2012;(2):59–67.
  25. Зурочка А.В., Котляров А.Н., Кувайцев М.В. и др. Изменения экспрессии HLA-DR-антигенов на моноцитах у детей и ее клиническая значимость при сепсисе. Медицинская иммунология. 2008;10(4-5):379–387. Zurochka A.V., Kotlyarov A.N., Kuvaytsev M.V. et al. Changes in the expression of HLA-DR antigens on monocytes in children and its clinical significance in sepsis. Medical immunology. 2008;10(4-5):379–387.
  26. Strohmeyer JC, Blume C, Meisel C, et al. Standardized immune monitoring for the prediction of infections after cardiopulmonary bypass surgery in risk patients. Cytometry B Clin Cytom. 2003;53(1):54–62. doi: 10.1002/cyto.b.10031
  27. Hoffman JA, Weinberg KI, Azen CG, et al. Human leukocyte antigen-DR expression on peripheral blood monocytes and the risk of pneumonia in pediatric lung transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2004;6(4):147–155. doi: 10.1111/j.1399-3062.2004.00069.x
  28. Чуксина Ю.Ю., Москалец О.В., Яздовский В.В. и др. Клинико-иммунологические параллели при перипротезной инфекции после тотального эндопротезирования крупных суставов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(4):514–518. Chuksina YuYu, Moskalets OV, Yazdovsky VV, et al. Clinical and immunological parallels in periprosthetic infection after total endoprosthetics of large joints. Kazan Medical Journal. 2016;97(4):514–518.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Показатели иммунного статуса у пациентов с РС. 1 — CD25+CD3+ исходно; 2 — CD25+CD3+ через 6 мес; 3 — CD95+CD3+ исходно; 4 — CD95+CD3+ через 6 мес; 5 — CD40+CD19+ исходно; 6 — CD40+CD19+ через 6 мес; 7 — CD5+CD19+ исходно; 8 — CD5+CD19+ через 6 мес; 9 — CD38+CD19+ исходно; 10 — CD38+CD19+ через 6 мес; 11 — CD95+CD19+ исходно; 12 — CD95+CD19+ через 6 мес. Синие столбики — пациенты без обострений, красные — пациенты, перенёсшие обострение в срок до 12 мес после 1-го введения МАТ.

Скачать (203KB)
Метаданные

© Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».