Особенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегрина

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Натализумаб (НАТ) — гуманизированное моноклональное антитело (МАТ), селективный ингибитор молекулы адгезии α4-интегрина, располагающейся на поверхности лимфоцитов, — предотвращает проникновение лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС).

Целью исследования было выявление особенностей популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) у пациентов с рассеянным склерозом (РС), прекративших терапию НАТ в связи с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Материалы и методы. Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование 26 пациентов с РС, из них 6 — с быстро прогрессирующим РС; 10 — прервавших терапию НАТ с подтверждённым в дальнейшем обострением заболевания; 10 — получавших терапию НАТ без обострений заболевания в отмывочный период. В качестве референсных значений использованы аналогичные показатели 10 практически здоровых лиц. Параметры клеточного иммунитета оценивали методом проточной цитометрии с использованием панели МАТ к дифференцированным антигенам лимфоцитов ПК.

Результаты. У пациентов, прекративших терапию НАТ, обнаружено значительное снижение абсолютного числа лимфоцитов ПК, снижение содержания Т-цитотоксической, NKT- и В1-субпопуляций лимфоцитов, а также уровня активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA–DR+), что может быть связано с их перераспределением, преодолением гематоэнцефалического барьера и проникновением в ЦНС. Уровень CD20+-В-лимфоцитов не отличался от нормальных значений. Иммунологическими дополнительными предикторами обострения РС после отмены НАТ могут служить снижение абсолютного количества лимфоцитов ПК; снижение содержания субпопуляций CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, NKT-лимфоцитов, В1-лимфоцитов (CD19+CD5+). Кроме того, обнаруженные данные о выраженном увеличении содержания активированных по CD25+- и CD38+-В-лимфоцитов по сравнению с нормальными величинами у «наивных» пациентов и лиц без обострения заболевания после отмены НАТ могут свидетельствовать о высоком активационном потенциале циркулирующего пула В-лимфоцитов, а следовательно, о высоком риске обострения РС.

Выводы. Выявленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов ПК у пациентов РС после отмены НАТ могут иметь прогностическое значение для оценки степени риска развития обострения заболевания и подтверждают адекватность перевода пациентов на анти-В-клеточную терапию.

Об авторах

Юлиана Алексеевна Белова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1509-9608

к.м.н., с.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Юлия Юрьевна Чуксина

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-1759

к.м.н., с.н.с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

Россия, Москва

Сергей Викторович Котов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Автор, ответственный за переписку.
Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии Факультета усовершенствования врачей, г.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Ирина Анатольевна Василенко

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6374-9786

д.м.н., профессор, зав. лаб. биомедицинских методов исследовани

Россия, Москва

Список литературы

  1. Baecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742–768. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.021
  2. Danikowski K.M., Jayaraman S., Prabhakar B.S. Regulatory T cells in multiple sclerosis and myasthenia gravis. J. Neuroinflamm. 2017;14(1):117. doi: 10.1186/s12974-017-0892-8
  3. Cencioni M.T., Mattoscio M., Magliozzi R. et al. B cells in multiple sclerosis — from targeted depletion to immune reconstitution therapies. Nat. Rev. Neurol. 2021;17(7):399–414. doi: 10.1038/s41582-021-00498-5
  4. Хачанова Н.В. Высокоактивный рассеянный склероз — возможности выбора терапии моноклональными антителами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):49–57. Khachanova N.V. Highly active multiple sclerosis: options for monoclonal antibody therapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(10, iss. 2):49–57. doi: 10.17116/jnevro201911910249
  5. Журавлева М.В., Давыдовская М.В., Лучинина Е.В. и др. Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):148–153. Zhuravleva M.V., Davydovskaya M.V., Luchinina E.V. et al. Comparison of the clinical benefits of second-line drugs modifying the course of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):148–153. doi: 10.17116/jnevro2020120081148
  6. Khoy K., Mariotte D., Defer G. et al. Natalizumab in multiple sclerosis treatment: from biological effects to immune monitoring. Front. Immunol. 2020;11:549842. doi: 10.3389/fimmu.2020.549842
  7. Cobo-Calvo Á., Figueras A., Bau L. et al. Leukocyte adhesion molecule dynamics after Natalizumab withdrawal in Multiple Sclerosis. Clin. Immunol. 2016;171:18–24. doi: 10.1016/j.clim.2016.08.003
  8. Белова А.Н., Растеряева М.В., Жулина Н.И. и др. Воспалительный синдром восстановления иммунитета и ребаунд-синдром при отмене некоторых препаратов иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза: общие представления и собственное наблюдение. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):74–84. Belova A.N., Rasteryaeva M.V., Zhulina N.I. et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome and rebound syndrome in multiple sclerosis patients who stopped disease modification therapy: current understanding and a case report. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):74–84. (In Russ.)]. doi: 10.17116/jnevro20171172274-84
  9. Miravalle A., Jensen R., Kinkel R.P. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch. Neurol. 2011;68(2):186–191. doi: 10.1001/archneurol.2010.257
  10. Proschmann U., Inojosa H., Akgün K., Ziemssen T. Natalizumab pharmacokinetics and -dynamics and serum neurofilament in patients with multiple sclerosis. Front. Neurol. 2021;12:650530. doi: 10.3389/fneur.2021.650530
  11. Giovannoni G., Marta M., Davis A. et al. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract. Neurol. 2016;16(5):389–93. doi: 10.1136/practneurol-2015-001355
  12. Sellner J., Rommer P.S. A review of the evidence for a natalizumab exit strategy for patients with multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 2019;18(3):255–261. doi: 10.1016/j.autrev.2018.09.012
  13. Planas R., Jelčić I., Schippling S. et al. Natalizumab treatment perturbs memory- and marginal zone-like B-cell homing in secondary lymphoid organs in multiple sclerosis. Eur. J. Immunol. 2012;42(3):790–798. doi: 10.1002/eji.201142108
  14. Plavina T., Muralidharan K.K., Kuesters G. et al. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017;89(15): 1584–1593. doi: 10.1212/WNL.0000000000004485
  15. Мельников М.В., Пащенков М.В., Бойко А.Н. Дендритные клетки при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):22–30. Mel'nikov M.V., Pashchenkov M.V., Boiko A.N. Dendritic cells in multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):22-30. doi: 10.17116/jnevro20171172222-30
  16. Stüve O. The effects of natalizumab on the innate and adaptive immune system in the central nervous system. J. Neurol. Sci. 2008;274(1-2):39–41. doi: 10.1016/j.jns.2008.03.022
  17. Ядгаров М.Я., Кузовлев А.Н., Берикашвили Л.Б. и др. Важность оценки закона распределения данных: теория и практическое руководство. Анестезиология и реаниматология. 2021;(2):136–142. Yadgarov M.Ya., Kuzovlev A.N., Berikashvili L.B. et al. Importance of data distribution normality test: theory and practical guide. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2021;(2):136–142. doi: 10.17116/anaesthesiology2021021136
  18. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020;10:55–64. Narkevich A.N., Vinogra- dov K.A., Grjibovski A.M. Multiple comparisons in biomedical research: the problem and its solutions. Human Ecology. 2020;10:55–64. doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64
  19. Arneth B. Activated CD4+ and CD8+ T cell proportions in multiple sclerosis patients. Inflammation. 2016;39(6):2040–2044. doi: 10.1007/s10753-016-0441-0
  20. Kaskow B.J., Baecher-Allan C. Effector T cells in multiple sclerosis. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018;8(4):a029025. doi: 10.1101/cshperspect.a029025
  21. Wagner C.A., Roqué P.J., Mileur T.R. et al. Myelin-specific CD8+ T cells exacerbate brain inflammation in CNS autoimmunity. J. Clin. Invest. 2020;130(1):203–213. doi: 10.1172/JCI132531
  22. Liu R., Du S., Zhao L. et al. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target. Front. Immunol. 2022;13:996469. doi: 10.3389/fimmu.2022.996469
  23. Poppell M., Hammel G., Ren Y. Immune regulatory functions of macrophages and microglia in central nervous system diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(6):5925. doi: 10.3390/ijms24065925
  24. Ломакин Я.А., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н. и др. Смещение репертуара генов зародышевой линии в-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. Lomakin Ya.A., Ovchinnikova L.A., Zakharova M.N. et al. Multiple sclerosis is associated with immunoglobulin germline gene variation of transitional B cells. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. doi: 10.32607/actanaturae.11794

© Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах