Изучение влияния генетических полиморфизмов и клинических факторов на дозирование торасемида у пациентов с сердечной недостаточностью

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой значительную проблему в современной медицине. Петлевые диуретики применяются у 80–90% пациентов с СН, являясь давно устоявшейся основой симптоматического лечения.Однако остается много сложных и нерешенных вопросов для доказательной медицины в отношении диуретической терапии при СН. Учитывая генетический полиморфизм белков, участвующих в метаболизме и транспорте торасемида, петлевого диуретика, широко применяемого в клинической практике, а также важность оптимального дозирования диуретической терапии у пациентов с СН, необходима персонализация лечения и выявление факторов, влияющих на диуретическую терапию.

Цель исследования: изучить влияние клинических факторов и полиморфизмов генов CYP2С9*2 (rs1799853, c.430C>T, Arg144Cys), CYP2C9*3 (rs1057910, 1075A>C, Ile359Leu) и SLCO1B1*5 (rs4149056, c.521T>C, Val174Ala) на дозирование торасемида у пациентов с СН.

Методы. В исследование были включены 68 пациентов, госпитализированных в стационар с СН, которые в качестве диуретической терапии принимали торасемид. Коррекция терапии проводилась в процессе госпитализации на основании клинико-лабораторно-инструментальных данных. Аллельные варианты гена CYP2С9 и SLCO1B1 определяли методом ПЦР в реальном времени.

Результаты. Распределение генотипов гена CYP2C9 в изучаемой популяции было следующим: 52 (76,5%) пациента имели генотип CYP2C9*1/*1, 9 (13,2%) – CYP2C9*1/*2, 6 (8,8%) – CYP2C9*1/*3, 1 (1,5%) – CYP2C9*2/*2, а распределение SLCO1B1*5: 46 (67,6%) – ТТ, 16 (23,5%) – ТС и 6 (8,8%) – CC. Частота аллелей и генотипов CYP2C9*2 (χ2=0,82; p=0,66), CYP2C9*3 (χ2=0,14; p=0,93) и SLCO1B1*5 (χ2=5,35; p=0,07) соответствовала уравнению Харди–Вайнберга, 30 (44,1%) пациентам коррекция дозы торасемида не потребовалась, 14 (20,6%) – доза увеличена, 6 (8,8%)– доза уменьшена, 5 (7,4%) – петлевая диуретическая терапия отменена, 13 (19,1%) – произведена замена на фуросемид. В результате сравнения диуретической терапии в зависимости от генотипов CYP2C9 (р=0,879) и SLCO1B1 (р=0,297) статистически значимых различий выявлено не было. Необходимость замены торасемида на фуросемид была статистически значимо выше у пациентов с более выраженными проявлениями СН (p=0,002), почечной недостаточности (p=0,020) и полипрагмазии (p=0,001). Прогрессирование стадии СН увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 4,94 раза (95% ДИ: 1,92–12,69); повышение уровня сывороточного креатинина на 1 мкмоль/л увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 1,02 раза (95% ДИ 1,01–1,04).

Заключение. Полиморфизмы генов CYP2С9*2, CYP2C9*3 и SLCO1B1*5 не продемонстрировали статистически значимой связи с особенностями дозирования торасемида у пациентов с СН в текущем исследовании. Стадия СН и уровень сывороточного креатинина имели прямую связь с вероятностью повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид.

Об авторах

Н. М. Гафурова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5897-3532
SPIN-код: 9049-3287

аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Россия, Москва

Р. Е. Казаков

Научный центр экспертизы средств медицинского применения

Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0802-4229
SPIN-код: 8751-5090
Россия, Москва

Е. В. Ших

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)

Email: nupa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6589-7654
SPIN-код: 2397-8414
Россия, Москва

Список литературы

  1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015;385(9970):812–24. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61889-4.
  2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА –ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4–14. [Polyakov D.S., Fomin I.V., Belenkov Yu.N., et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what has changed over 20 years of follow-up? Results of the EPOCH-CHF study. Kardiologiia. 2021;61(4):4-14. (In Russ.)]. doi: 10.18087/cardio.2021.4.n1628.
  3. Российское кардиологическое общество. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. [Russian Society of Cardiology. Chronic heart failure. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.)]. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4083.
  4. Mullens W., Damman K., Harjola V.P., et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137–55. doi: 10.1002/ejhf.1369.
  5. Galve E., Mallol A., Catalan R., et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892–8. doi: 10.1016/j.ejheart.2004.09.006.
  6. Greene S.J., Mentz R.J. Potential advantages of torsemide in patients with heart failure: more than just a ‘water pill’? Eur J Heart Failure. 2018;20(3):471–3. doi: 10.1002/ejhf.1024.
  7. Chioncel O., Mebazaa A., Harjola V.P., et al. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(10):1242–54. doi: 10.1002/ejhf.890.
  8. Pham D., Grodin J.L. Dilemmas in the Dosing of Heart Failure Drugs: Titrating Diuretics in Chronic Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(2):108–12. doi: 10.15420/cfr.2017:10:1.
  9. Cosin J., Diez J., TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):507–13. doi: 10.1016/s1388-9842(02)00122-8.
  10. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A., et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44(11):2252–3. doi: 10.1016/j.jacc.2004.09.009.
  11. Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M., et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(6):815–7. doi: 10.1038/sj.clpt.6100404.
  12. Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A., et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):557–66. doi: 10.1016/j.clpt.2004.08.024.
  13. Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y., et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(3):323–35. doi: 10.1111/j.1365-2125.2006.02655.x.
  14. Vormfelde S.V., Brockmöller J. The genetics of loop diuretic effects. Pharmacogenom J. 2012;12(1):45–53. doi: 10.1038/tpj.2010.68.
  15. Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Батищева Г.А. Фармакогенетика варфарина: современное состояние вопроса. Consilium Medicum. 2019;21(10): 74–78. [Mubarakshina O.A., Somova M.N., Batishcheva G.A. Pharmacogenetics of warfarin: current status of the issue. Consilium Medicum. 2019;21(10):74–78. (In Russ.)]. doi: 10.26442/20751753.2019.10.190412.
  16. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная клиническая практика. 2011;(1):3–10. [Sychev D.A. Recommendations for the use of pharmacogenetic testing in clinical practice. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika=Good Clinical Practice. 2011;(1):3–10. (In Russ.)].

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. Оценки отношения шансов с 95% ДИ для изучаемых предикторов увеличения дозы торасемида или его замены на фуросемид

Скачать (63KB)

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).