Определение опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов у пациентов с раком желудка

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Рак желудка (РЖ) занимает 6-е место среди онкологических заболеваний (1 033 701 случай; 5,7%) и является 3-й ведущей причиной смерти от рака как у мужчин, так у женщин во всем мире (782 685 смертей, 8,2%). В настоящее время терапия РЖ представляет собой комплексное лечение с применением хирургического лечения, адъювантной химиотерапии, таргетных агентов и иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Несмотря на то, что за последние годы наше понимание РЖ значительно увеличилось, прогноз все еще остается неблагоприятным. Кроме того, очень часто у больных РЖ с одинаковой стадией по Международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM регистрируется различная общая выживаемость. Поэтому, чтобы улучшить показатели выживаемости, необходимо понимать механизмы прогрессирования заболевания и найти новые эффективные прогностические факторы. Помимо многих существующих прогностических факторов, таких как клинико-морфологические характеристики (тип опухоли по Lauren, степень дифференцировки), биомаркеры, дефицит системы репарации неспаренных оснований (dMMR), в последнее время также выявлена положительная корреляция между степенью инфильтрации опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), в особенности с пространственным расположением клеточных типов (интратуморальных или стромальных клеток), и показателями выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями. Более того, TILs признаны более значимым предиктивным фактором показателей выживаемости больных, нежели классификация TNM. В то же время прогностическая роль TILs при РЖ все еще четко не определена. Таким образом, понимание степени инфильтрации TILs в зависимости от их пространственного расположения позволило бы определить их прогностическую значимость, а также определить направление генерации иммунных реакций у больных РЖ на тканевом уровне в зависимости от риска и вероятности прогрессирования.

Цель. Изучить прогностическую значимость интратуморальных и стромальных CD4+TILs, CD8+TILs и их соотношения CD4+/CD8+TILs у больных с аденокарциномой желудка.

Материалы и методы. С 2017 по 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» 45 ранее не леченных больных аденокарциномой желудка (25 – с I–III стадиями, 20 – с IV стадией) получили хирургическое/комбинированное лечение или самостоятельную химиотерапию соответственно. Забор гистологического материала осуществлялся перед началом лечения. Исследовались интратуморальные (iTILs) и стромальные (sTILs) значения CD4+TILs, CD8+TILs, соотношения CD4+/CD8+TILs и их прогностическая значимость в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Результаты. За время наблюдения (16,4±6,2 мес) CD4+/CD8+iTILs явились факторами неблагоприятного прогноза для ВБП у больных 1-й группы (р=0,035; отношение рисков – ОР 3,264, доверительный интервал – ДИ 95%). Также выявлены достоверное снижение содержания CD4+iTILs, CD8+iTILs, CD4+/CD8+iTILs и отсутствие CD4+sTILs, CD8+sTILs, CD4+/CD8+sTILs у больных метастатическим РЖ (р=0,0003; р=0,000004; р=0,00001).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о положительной прогностической значимости CD4+sTILs, CD8+sTILs, CD4+/CD8+sTILs. В то же время увеличение CD4+/CD8+iTILs уменьшает ВБП больных ранним и местно-распространенным РЖ.

Об авторах

Гулноз Голибовна Хакимова

Ташкентский педиатрический медицинский институт

Автор, ответственный за переписку.
Email: hgg_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4970-5429

канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии, детской онкологии ТашПМИ, врач-онколог отд-ния химиотерапии Ташкентского городского филиала РСНПМЦОиР

Узбекистан, Ташкент

Яна Анатольевна Божченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: hgg_doc@mail.ru

канд. мед. наук

Россия, Москва

Татьяна Николаевна Заботина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: tatzabotina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7631-5699

д-р биол. наук, зав. централизованным клинико-лабораторным отд.

Россия, Москва

Алексей Александрович Трякин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: hgg_doc@mail.ru

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №2

Россия, Москва

Список литературы

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. М., 2019 [Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova GV. Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2018 g. Moscow, 2019 (in Russian)].
  2. Yazici O, Sendur MA, Ozdemir N, Aksoy S. Targeted therapies in gastric cancer and future perspectives. W J Gastroenterol. 2016;22(2):41-89.
  3. Waddell T, Verheij M, Allum W, et al. Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013:24(Suppl. 6):57-63.
  4. Okines AF, Norman AR, McCloud P, et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 2009;20:1529-34.
  5. Никулин М.П., Сельчук В.Ю. Рак желудка. Рус. мед. журн. 2003;26(11):1441-9 [Nikulin MP, Selchuk VIu. Gastric cancer. RMZh. 2003;26(11):1441-9 (in Russian)].
  6. Kim JS, Kim MA, Kim TM, et al. Biomarker analysis in stage III–IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: epidermal growth factor receptor (EGFR) associated with favourable survival. Br J Cancer. 2009;100:732-8.
  7. McCarty WC. Principles of prognosis in cancer. JAMA. 1931;96:30-3.
  8. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331:1565-70.
  9. Al-Shibli K, Al-Saad S, Donnem T, et al. The prognostic value of intraepithelial and stromal innate immune system cells in non-small cell lung carcinoma. Histopathology. 2009;55:301-12.
  10. Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol. 2011;29:610-8.
  11. Mahmoud SM, Paish EC, Powe DG, et al. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical outcome in breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29:1949-55.
  12. Mackensen A, Ferradini L, Carcelain G, et al. Evidence for in situ amplification of cytotoxic T-lymphocytes with antitumor activity in a human regressive melanoma. Cancer Res. 1993;53:3569-73.
  13. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203-13.
  14. Fukunaga A, Miyamoto M, Cho Y, et al. CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas. 2004;28:e26-31.
  15. Kawai O, Ishii G, Kubota K, et al. Predominant infiltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a significant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2008;113:1387-95.
  16. Goc J, Germain C, Vo-Bourgais TK, et al. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8+ T cells. Cancer Res. 2014;74:705-15.
  17. Бережная Н.М. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения. Онкология. 2009;1(2):86-93 [Berezhnaya NM. Role of immune system cells in tumor microenvironment. II. Interaction of the immune system cells with other microenvironment components. Oncology. 2009;1(2):86-93 (in Russian)].
  18. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002;6917(420):860-7.
  19. Takenaka Y, Oya R, Kitamiura T, et al. Platelet count and platelet-lymphocyte ratio as prognostic markers for head and neck squamous cell carcinoma: Meta-analysis. Head Neck. 2018;40(12):2714-23.
  20. Lee JS, Won HS, Sun S, et al. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in gastric cancer:A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(32):е.11769.
  21. Shen Z, Zhou S, Wang Y, et al. Higher intratumoral infiltrated Foxp3+ Treg numbers and Foxp3+/C8+ ratio are associated with adverse prognosis in resectable gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:1585-95.
  22. Kang BW, Seo AN, Yoon S, et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in Epstein–Barr virus-associated gatric cancer. Ann Oncol. 2016;27:494-501.
  23. Grogg KL, Lohse CM, Pankratz VS, et al. Lymphocyte-rich gastric cancer:ssociations with Epstein–Barr virus, microsatellite instability, histology, and survival. Mod Pathol. 2003;16(7):641-51.
  24. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 2015;26:259-71.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. ИГХ-анализ степени инфильтрации CD8+ Т-лимфоцитами в лимфоидном инфильтрате РЖ: а – интратуморальная инфильтрация опухоли (×40); б – перитуморальная инфильтрациия опухоли (×20).

Скачать (195KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ИГХ-анализ степени инфильтрации CD4+ Т-лимфоцитами в лимфоидном инфильтрате РЖ: а – интратуморальная инфильтрация опухоли (×20); б – интратуморальная инфильтрация опухоли (×10).

Скачать (173KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Соотношение CD4+TILs, CD8+TILs и CD4+/CD8+TILs в зависимости от распределения иммунных клеток.

Скачать (77KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ОВ и ВБП у больных 1 и 2-й групп.

Скачать (100KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах