Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта: предварительный анализ

Обложка
  • Авторы: Федоринов Д.С.1,2, Гейдаров Р.Н.3, Шашков И.А.3, Михайлович В.М.3, Лядова М.А.2, Покатаев И.А.2, Лядов В.К.1,2,4
  • Учреждения:
    1. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
    2. ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы
    3. ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук
    4. Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
  • Выпуск: Том 23, № 2 (2021)
  • Страницы: 314-318
  • Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
  • URL: https://journals.rcsi.science/1815-1434/article/view/75937
  • DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.2.200890
  • ID: 75937

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Оценить связь между носительством минорных аллельных вариантов 8 генов, кодирующих ключевые ферменты, участвующие в метаболизме противоопухолевых лекарственных препаратов (DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1) и клеточной репарации (XPC, ERCC1, TYMP, NQO1), и степенью тяжести нежелательных лекарственных явлений у пациентов с распространенными опухолями желудочно-кишечного тракта.

Задачи. Изучить частоту встречаемости минорных аллельных вариантов генов DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1, XPC, ERCC1, TYMP, NQO1; оценить частоту и степень тяжести нежелательных лекарственных явлений химиотерапии в исследуемой популяции пациентов.

Материалы и методы. С октября 2020 по апрель 2021 г. в проспективное клиническое исследование в рамках гранта РНФ №20-75-10158 включены 56 пациентов (женщины – 29, мужчины – 27) с верифицированными злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта. Средний возраст составил 62,3±11,4 года. Рак ободочной кишки отмечен у 24 пациентов, опухоли пищевода и желудка – 19, опухоли поджелудочной железы и желчевыводящих путей – 13. Паллиативная химиотерапия 1-й линии проводилась у 27 пациентов, адъювантная – 19, неоадъювантная – 10. Все пациенты ранее не получали цитотоксическое или лучевое лечение. Точечные нуклеотидные варианты генов DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 определялись методом гибридизационного анализа на биологических микрочипах. Оценку различий в переносимости цитотоксической терапии (5-фторурацил, препараты платины, иринотекан) в зависимости от генотипа проводили с помощью точного критерия Фишера.

Результаты. Среднее число курсов химиотерапии, полученных за время наблюдения, составило 4,2±2,6 (1–12). Выявлено статистически значимое различие в переносимости химиотерапии у пациентов с носительством минорных аллельных вариантов генов GSTP1 rs1695 (p=0,03), ERCC1 rs11615 (p=0,01) и UGT1A1 rs8175347 (p=0,003).

Заключение. Применение метода гибридизационного анализа на биологических микрочипах для оценки аллельных вариантов, отвечающих за переносимость цитотоксической терапии, целесообразно и требует дальнейшей проспективной оценки.

Об авторах

Денис Сергеевич Федоринов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367

ст. лаборант каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-стажер отд-ния химиотерапии ГБУЗ ГКОБ №1

Россия, Москва; Москва

Рустам Николаевич Гейдаров

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4971-2629

ст. лаборант лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Игорь Александрович Шашков

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6037-730X

канд. хим. наук, науч. сотр. лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Владимир Михайлович Михайлович

ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4894-1304

д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. биологических микрочипов

Россия, Москва

Марина Александровна Лядова

ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии

Россия, Москва

Илья Анатольевич Покатаев

ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

д-р мед. наук, рук. службы химиотерапевтического лечения

Россия, Москва

Владимир Константинович Лядов

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: vlyadov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591

д-р мед. наук, зав. каф. онкологии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО, доц. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием онкологии №4 ГБУЗ ГКОБ №1

Россия, Москва; Москва; Новокузнецк

Список литературы

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019 [The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. AD Kaprin, VV Starinsky, GV Petrova. Moscow, 2019 (in Russian)].
  2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-406.
  3. Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Lond Engl. 2019;393(10184):1948-57.
  4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-15.
  5. De Man FM, Goey AKL, van Schaik RHN, et al. Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2018;57(10):1229-54.
  6. Abad A, Martínez-Balibrea E, Viéitez JM, et al. Genotype-based selection of treatment of patients with advanced colorectal cancer (SETICC): a pharmacogenetic-based randomized phase II trial. Ann Oncol. 2018;29(2):439-44.
  7. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet. 1999;104(1):1-9.
  8. Lamas MJ, Duran G, Balboa E, et al. Use of a comprehensive panel of biomarkers to predict response to a fluorouracil-oxaliplatin regimen in patients with metastatic colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2011;12(3):433-42.
  9. Tran P, Leclerc D, Chan M, et al. Multiple transcription start sites and alternative splicing in the methylenetetrahydrofolate reductase gene result in two enzyme isoforms. Mamm Genome. 2002;13(9):483-92.
  10. Nahid NA, Apu MNH, Islam MR, et al. DPYD*2A and MTHFR C677T predict toxicity and efficacy, respectively, in patients on chemotherapy with 5-fluorouracil for colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;81(1):119-29.
  11. Chen Y-J, Hu F, Li C-Y, et al. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014;19(1):56-62.
  12. Han F, Guo C, Yu D, et al. Associations between UGT1A1*6 or UGT1A1*6/*28 polymorphisms and irinotecan-induced neutropenia in Asian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(4):779-88.
  13. Sakano S, Hinoda Y, Sasaki M, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010;11(10):1377-87.
  14. Khrunin AV, Moisseev A, Gorbunova V, Limborska S. Genetic polymorphisms and the efficacy and toxicity of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients. Pharmacogenomics J. 2010;10(1):54-61.
  15. Giovannetti E, Pacetti P, Reni M, et al. Association between DNA-repair polymorphisms and survival in pancreatic cancer patients treated with combination chemotherapy. Pharmacogenomics. 2011;12(12):1641-52.
  16. Pérez-Ramírez C, Cañadas-Garre M, Alnatsha A, et al. Pharmacogenetic predictors of toxicity to platinum based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Pharmacol Res. 2016;111:877-84.
  17. Castro-Rojas CA, Esparza-Mota AR, Hernandez-Cabrera F, et al. Thymidylate synthase gene variants as predictors of clinical response and toxicity to fluoropyrimidine-based chemotherapy for colorectal cancer. Drug Metab Pers Ther. 2017;32(4):209-18.
  18. Geng R, Chen Z, Zhao X, et al. Oxidative stress-related genetic polymorphisms are associated with the prognosis of metastatic gastric cancer patients treated with epirubicin, oxaliplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy. PloS One. 2014;9(12):e116027.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».