Детекция диссеминированных опухолевых клеток и их взаимосвязь с популяцией костномозговых лимфоцитов у больных немелкоклеточным раком легкого

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Детекция диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) при солидных опухолях является важной составляющей оценки прогноза заболевания. Поражение костного мозга наблюдается часто. Существуют данные, указывающие на важную роль субпопуляций лимфоцитов костного мозга в процессах гематогенного метастазирования.

Цель. Оценить частоту поражения костного мозга у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на основании обнаружения ДОК методом проточной цитометрии, а также их влияние на популяции лимфоцитов костного мозга.

Материалы и методы. Исследовали 62 образца костного мозга больных с верифицированным диагнозом НМРЛ: аденокарцинома (33), плоскоклеточный рак (27), другие виды (2). Методы: морфологический, многоцветная проточная цитометрия. Изучены ДОК, популяции лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD19/CD20, CD16, CD27. Сбор и анализ: FACS Canto II, США, программа Kaluza Analysis v2.1.

Результаты. В костном мозге ДОК (EPCAM+CD45-) были обнаружены у 43,5% пациентов c НМРЛ (в качестве порогового значения приняли 1 клетку на 10 млн миелокариоцитов). Наличие ДОК не коррелировало с размером опухоли, статусом лимфоузлов, стадией опухолевого процесса. ДОК чаще наблюдались при более дифференцированных опухолях (р=0,023). Выявлено достоверное повышение уровня субпопуляций CD16+CD4-NK-клеток (р=0,002), CD27+CD3+Т-клеток (р=0,015) при поражении костного мозга.

Заключение. Установлена возможность детекции ДОК в костном мозге больных НМРЛ, у 43,5% больных НМРЛ в костном мозге выявлены ДОК, при этом их наличие установлено даже при локализованном опухолевом процессе. Более частое поражение костного мозга наблюдалось при высокодифференцированных опухолях. Выявлена взаимосвязь между ДОК и костномозговыми популяциями лимфоцитов: субпопуляции CD16+CD4-, CD27+CD3+.

Об авторах

Т. М. Джуманазаров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5029-1406

аспирант онкологического отд-ния хирургических методов лечения (торакальная онкология) НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

С. В. Чулкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГAOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4412-5019

канд. мед. наук, доц., ст. науч. сотр. лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», доц. каф. онкологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Россия, Москва

Н. Н. Тупицын

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3966-128X

д-р мед. наук, проф., рук. лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

О. А. Чернышева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru

канд. мед. наук, доц., ст. науч. сотр. лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

А. К. Аллахвердиев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8378-2738

д-р мед. наук, проф., зав. отд. торакоабдоминальной хирургии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва

А. Д. Палладина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru

врач, лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Н. А. Купрышина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru

канд. мед. наук, доц., ст. науч. сотр. лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

О. П. Колбацкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8493-9012

канд. мед. наук, доц., науч. сотр. лаб. иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

П. В. Кононец

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4744-6141

канд. мед. наук, зам. дир. по научной и лечебной работе, дир. НИИ клинической онкологии им. акад. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Б. Б. Ахмедов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4482-7187

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния хирургических методов лечения (торакальная онкология) ФГБУ ­«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

С. С. Герасимов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: chulkova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0833-6452

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. онкологического отд-ния хирургических методов лечения (торакальная онкология) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Список литературы

  1. American Cancer Society. Cancer Fact and Figures. 2018.
  2. Braun S, Vogl FD, Naume B et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 793–802. doi: 10.1056/NEJMoa050434
  3. Alix-Panabires C, Muller V, Pantel K. Current status in human breast cancer micrometastasis. Curr Opin Oncol 2007; 6: 558–63. doi: 10.1097/CCO.0b013e3282f0ad79
  4. Pantel K, Alix-Panabieres C. Bone marrow as a reservoir for disseminated tumor cells: a special source for liquid biopsy in cancer patients. Bonekey Rep 2014; 3: 584. doi: 10.1038/bonekey.2014.79
  5. Тупицын Н.Н. Костный мозг онкологического больного: стадирование опухолей, гемопоэз, иммунная система. Иммунология гемопоэза. 2018; 16 (2): 10–54.
  6. [Tupitsyn N.N. Kostnyi mozg onkologicheskogo bol’nogo: stadirovanie opukholei, gemopoez, immunnaia sistema. Immunologiia gemopoeza. 2018; 16 (2): 10–54 (in Russian).]
  7. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Гематогенное метастазирование опухолей: ключевые моменты и эволюционирующие парадигмы. Иммунология гемопоэза. 2018; 6 (1): 109–32.
  8. [Markina I.G., Tupitsyn N.N., Mikhailova I.N., Demidov L.V. Gematogennoe metastazirovanie opukholei: kliuchevye momenty i evoliutsioniruiushchie paradigmy. Immunologiia gemopoeza. 2018; 6 (1): 109–32 (in Russian).]
  9. Чулкова С.В., Чернышева О.А., Маркина И.Г. и др. Стволовые опухолевые клетки меланомы. Поражение костного мозга. Обзор и представление собственных данных. Вестн. РНЦРР. 2019; 4: 182–97.
  10. [Chulkova S.V., Chernysheva O.A., Markina I.G. et al. Stvolovye opukholevye kletki melanomy. Porazhenie kostnogo mozga. Obzor i predstavlenie sobstvennykh dannykh. Vestn. RNTsRR. 2019; 4: 182–97 (in Russian).]
  11. Bartkowiak K, Effenberger KE, Harder S et al. Discovery of a novel unfolded protein response phenotype of cancer stem/progenitor cells from the bone marrow of breast cancer patients. J Proteome Res 2010; 9: 3158–68. doi: 10.1021/pr100039d
  12. Ghajar CM. Metastasis prevention by targeting the dormant niche. Nat Rev Cancer 2015; 15 (4): 238–47. doi: 10.1038/nrc3910
  13. Sai B, Xiang J. Disseminated tumour cells in bone marrow are the source of cancer relapse after therapy. J Cell Mol Med 2018; 22: 5776–86. doi: 10.1111/jcmm.13867
  14. Pantel K, Brakenhoff RH, Brandt B. Detection, clinical relevance and specific biological properties of disseminating tumour cells. Nat Rev Cancer 2008; 8: 329–40. doi: 10.1038/nrc2375
  15. Рябчиков Д.А., Безнос О.А., Дудина И.А. и др. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Рос. биотерапевтич. журн. 2018; 17 (1): 53–7. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57
  16. [Riabchikov D.A., Beznos O.A., Dudina I.A. et al. Disseminirovannye opukholevye kletki u patsientov s liuminal’nym rakom molochnoi zhelezy. Ros. bioterapevtich. zhurn. 2018; 17 (1): 53–7. doi: 10.17650/1726-9784-2018-17-1-53-57 (in Russian).]
  17. Chernysheva O, Markina I, Demidov L et al. Bone marrow involvement in melanoma. Potentials for detection of disseminated tumor cells and characterization of their subsets by flow cytometry. Cells 2019; 8: 627. doi: 10.3390/cells8060627
  18. Бесова Н.С., Обаревич Е.С., Давыдов М.М. и др. Прогностическое значение диссеминированных опухолевых клеток в костном мозге больных диссеминированным раком желудка до начала противоопухолевой терапии. Фарматека. 2017; 17 (350): 62–6.
  19. [Besova N.S., Obarevich E.S., Davydov M.M. et al. Prognosticheskoe znachenie disseminirovannykh opukholevykh kletok v kostnom mozge bol’nykh disseminirovannym rakom zheludka do nachala protivoopukholevoi terapii. Farmateka. 2017; 17 (350): 62–6 (in Russian).]
  20. Rud AK, Borgen E, Maelandsmo GM et al. Clinical significance of disseminated tumour cells in non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2013; 109: 1264–70. doi: 10.1038/bjc.2013.450
  21. Kasimir‐Bauer S, Schleucher N, Weber R et al. Evaluation of different markers in non‐small cell lung cancer: prognostic value of clinical staging, tumour cell detection and tumour marker analysis for tumour progression and overall survival. Oncol Rep 2003; 10: 475–82. doi.org/10.3892/or.10.2.475
  22. Yasumoto K, Osaki T, Watanabe Y et al. Prognostic value of cytokeratin‐positive cells in the bone marrow and lymph nodes of patients with resected non-small cell lung cancer: a multicenter prospective study. Ann Thorac Surg 2003; 76: 194–201. doi: 10.1016/s0003-4975(03)00130-9
  23. Горбунова Т.В., Поляков В.Г., Серебрякова И.Н. и др. Сравнительный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов костного мозга у детей при мелкоклеточных саркомах. Иммунология. 2012; 33 (1): 37–44.
  24. [Gorbunova T.V., Poliakov V.G., Serebriakova I.N. et al. Sravnitel’nyi analiz subpopuliatsionnogo sostava limfotsitov kostnogo mozga u detei pri melkokletochnykh sarkomakh. Immunologiia. 2012; 33 (1): 37–44 (in Russian).]
  25. Feuerer M, Rocha M, Bai L. Enrichment of memory T cells and other profound immunological changes in the bone marrow from untreated breast cancer patients. Int J Cancer 2001; 92 (1): 96–105.
  26. Solomayer EF, Feuerer M, Bai L et al. Influence of adjuvant hormone therapy and chemotherapy on the immune system analysed in the bone marrow of patients with breast cancer. Clin Cancer Res 2003; 9 (1): 174–80.
  27. Мкртчян В.А., Воротников И.К., Чернышева О.А. и др. Взаимосвязь между NK-клетками костного мозга больных раком молочной железы и биологическими особенностями опухоли и эритропоэзом. Онкогинекология. 2019; 3: 4–13.
  28. [Mkrtchian V.A., Vorotnikov I.K., Chernysheva O.A. et al. Vzaimosviaz’ mezhdu NK-kletkami kostnogo mozga bol’nykh rakom molochnoi zhelezy i biologicheskimi osobennostiami opukholi i eritropoezom. Onkoginekologiia. 2019; 3: 4–13 (in Russian).]
  29. Riethdorf S, Wikman H, Pantel K. Biological relevance of disseminated tumor cells in cancer patients. Int J Cancer 2008; 123 (9): 1991–2006. doi: 10.1002/ijc.23825
  30. Pantel K, Izbicki JR, Angstwurm M et al. Immunocytological detection of bone marrow micrometastasis in operable non‐small cell lung cancer. Cancer Res 1993; 53: 1027–31.
  31. Capietto AH, Faccio R. Immune regulation of bone metastasis. Bonekey Rep 2014; 3: 600. doi: 10.1038/bonekey.2014.95
  32. Buchan SL, Rogel A, Al-Shamkhani A. The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy. Blood 2018; 131 (1): 39–48. doi: 10.1182/blood-2017-07-741025
  33. DeBarros A, Chaves-Ferreira M, d’Orey F et al. CD70-CD27 interactions provide survival and proliferative signals that regulate T cell receptor-driven activation of human γδ peripheral blood lymphocytes. Eur J Immunol 2011; 41 (1): 195–201. doi: 10.1002/eji.201040905
  34. Mahnke YD, BrodieTM, Sallusto F et al. The who’s who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets. Eur J Immunol 2013; 43 (11): 2797–809. doi: 10.1002/eji.201343751
  35. Тупицын Н.Н., Джуманазаров Т.М., Палладина А.Д. и др. Иммунологические показатели костного мозга больных немелкоклеточным раком легкого. Рос. биотерапевтич. журн. 2020; 2.
  36. [Tupitsyn N.N., Dzhumanazarov T.M., Palladina A.D. et al. Immunologicheskie pokazateli kostnogo mozga bol’nykh nemelkokletochnym rakom legkogo. Ros. bioterapevtich. zhurn. 2020; 2 (in Russian).]
  37. Burris HA, Infante JR, Ansell SM et al. Safety and activity of Varlilumab, a Novel and First-in-Class Agonist anti-CD27 antibody, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2017; 35 (18): 2028–36. doi: 10.1200/JCO.2016.70.1508

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 2. ДОК в костном мозге больного Ж. На цитограмме в гейте А ДОК наблюдались на основании яркой экспрессии EPCAM (ось Y) и отсутствия CD45 (ось Х).

Скачать (142KB)
Метаданные
3. Рис. 3а. Пример выраженной пропорции NK-клеток костного мозга при НМРЛ: а – гейт лимфоцитов; б – в гейте лимфоцитов в координатах CD16/CD4 NK-клетки (CD16+CD4-) составляют 12,3%.

Скачать (200KB)
Метаданные
4. Рис. 3б. Пример выраженной пропорции NK-клеток костного мозга при НМРЛ: а – гейт лимфоцитов; б – в гейте лимфоцитов в координатах CD16/CD4 NK-клетки (CD16+CD4-) составляют 12,3%.

Скачать (120KB)
Метаданные
5. Рис. 4а. Пример экспрессии CD27 на Т-клетках костного мозга больной НМРЛ: а – гейт CD3+ лимфоцитов; б – в гейте CD3+ лимфоцитов в координатах CD27/CD3 популяция CD27+CD3+ клеток составляет 80,3%

Скачать (99KB)
Метаданные
6. Рис. 4б. Пример экспрессии CD27 на Т-клетках костного мозга больной НМРЛ: а – гейт CD3+ лимфоцитов; б – в гейте CD3+ лимфоцитов в координатах CD27/CD3 популяция CD27+CD3+ клеток составляет 80,3%.

Скачать (70KB)
Метаданные
7. Рис. 1. Частота поражения костного мозга при НМРЛ в зависимости от стадии.

Скачать (128KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах