Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы

Последнее десятилетие характеризуется появлением и быстрым развитием нового направления лекарственной противоопухолевой терапии – таргетной терапии. Точкой приложения препаратов таргетной терапии являются определенные молекулярные структуры, мишени. Одной из таких мишеней являются рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), известные также как HER1 или ErbB1. EGFR относится к семейству ErbB-рецепторов. Информационные сигналы, возникающие при активации этих рецепторов, участвуют в механизмах пролиферации или дифференцировки клеток, стимулируют процесс клеточного деления. Рецептор эпидермального фактора роста состоит из экстрацеллюлярного домена, связывающегося с лигандом, гидрофобной липофильной трансмембранной части и внутриклеточного цитоплазматического домена, содержащего тирозинкиназный домен. Специфическими лигандами для EGFR являются эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста (TGF)-α. Их связывание с экстрацеллюлярным доменом приводит к димеризации рецепторов. При этом могут образовываться как гомодимеры с другими EGFR, так и гетеродимеры с другими представителями семейства Erb, например с HER2, 3, 4. Димеризация стимулирует аутофосфорилирование тирозинкиназного домена, что в свою очередь активирует внутриклеточные каскады ферментативных реакций, передающих сигнал в ядро клетки, включая Ras-MAPK- и PI-3K-Akt пути.Гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста обнаружена во многих злокачественных опухолях человека, включая рак толстой кишки, области головы и шеи, рак легкого, шейки матки, молочной железы, желудка, а также глиобластому, рак мочевого пузыря, яичников.Показано, что гиперэкспрессия EGFR в опухоли коррелирует с плохим клиническим прогнозом, стимулируя быстрый рост, размножение, а также дедифференцировку опухолевых клеток, блокируя апоптоз. Ферментативные реакции, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала от EGFR, в частности PI-3K-Akt-путь, стимулируют также выработку фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к активному неоангиогенезу и способствует быстрому метастазированию опухоли.Цетуксимаб (Эрбитукс) является моноклональным антителом IgG1, которое связывается с экстрацеллюлярным доменом EGFR, блокируя таким образом лигандиндуцированное фосфорилирование тирозинкиназного домена и активацию внутриклеточных путей передачи сигнала. Препарат обладает высокой специфичностью, его аффинитет к EGFR в 10 раз превышает аффинитет естественных лигандов EGF и TGF-α. Связывание Цетуксимаба с EGFR приводит также к димеризации рецептора с последующим эндоцитозом и внутриклеточной деградацией антитело-рецепторного комплекса. За счет этого механизма происходит снижение плотности EGFR на поверхности клетки.Как моноклональное антитело класса IgG1 Цетуксимаб способен активизировать NK-клетки и другие иммунные эффекторы, вызывающие лизис опухолевых клеток.

противоопухолевая терапия, таргетная терапия, химиотерапия, цетуксимаб