Помалидомид в терапии рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы

Обложка
  • Авторы: Семочкин С.1,2
  • Учреждения:
    1. Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
    2. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России
  • Выпуск: Том 25, № 2 (2023)
  • Страницы: 159-167
  • Раздел: КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
  • URL: https://journals.rcsi.science/1815-1434/article/view/132813
  • DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2023.2.202255
  • ID: 132813

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Помалидомид – иммуномодулирующий препарат (IMiD) третьей генерации, занявший прочное место в терапии рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы (РРММ), в том числе у пациентов с устойчивостью к леналидомиду (R). Синергизм противоопухолевого действия был получен при комбинировании помалидомида с дексаметазоном (схема Pd), ингибиторами протеасом (ИП) и моноклональными антителами, направленными против рецепторов CD38 и SLAMF7. Дозолимитирующей токсичностью помалидомида является нейтропения. Данные по фармакокинетике указывают на существование прямой корреляции между опухолевой нагрузкой и концентрации помалидомида в тканях. Преодоление резистентности к леналидомиду рассматривается в качестве ключевого преимущества помалидомида при разработке триплетов, которые можно использовать во 2-й и последующих линиях лечения РРММ. В исследовании 3-й фазы OPTIMISMM было 70% пациентов с устойчивостью к леналидомиду. Рандомизацию проводили на терапию VPd (бортезомиб-Pd) и Vd (бортезомиб, дексаметазон). Схема Vd в качестве контроля была реализована еще в двух близких исследованиях 3-й фазы ENDЕAVOR (карфилзомиб, дексаметазон) и CASTOR (даратумумаб-Vd). Применительно к выборке пациентов с резистентностью к леналидомиду медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследовании OPTIMISMM для триплета VPd составила 9,5 мес, в CASTOR для DVd – 9,3 мес и в ENDEAVOR для Kd – 8,6 мес. В исследовании ICARIA-MM (фаза 3; резистентность к R – 94%) было доказано преимущество включения в триплет изутаксимаба (медиана ВБП – 11,1 мес для Isa-Pd и 5,9 мес для Pd; p <0,0001). Близкие данные было получены в ходе проведения исследования ELOQUENT-3 (фаза 2; резистентность к R – 90%) другого моноклонального антитела элотузумаба (10,3 мес – EPd против 4,7 мес – Pd; p=0,008). В исследовании APOLLO (фаза 3; резистентность – 80%) была подтверждена эффективность триплета с даратумумабом (12,4 мес – DPd против 6,9 мес – Pd; p=0,0018). Акцент в данном литературном обзоре сделан на рассмотрении схем лечения, имеющих актуальное прикладное значение для клинической практики в России.

Об авторах

Сергей Семочкин

Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kapelovich@hpmp.ru
ORCID iD: 0000-0002-8129-8114

доктор мед. наук, професcор, зав. группой высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга, професcор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического фак-та

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома: диагностика и терапия (часть 2). Вестник гематологии. 2022;18(3):4-31 [Bessmeltsev SS. Multiple myeloma: diagnosis and therapy (part 2). Bulletin of Hematology. 2022;18(3):4-31 (in Russian)].
  2. Лучинин А.С., Семочкин С.В., Минаева Н.В., и др. Эпидемиология множественной миеломы по данным популяционного регистра Кировской области. Онкогематология. 2017;12(3):50-6 [Luchinin AS, Semochkin SV, Minaeva NV, et al. Epidemiology of multiple myeloma according to the Кirov region population registers. Oncohematology. 2017;12(3):50-6 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-50-56
  3. Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С., и др. Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни. Терапевтический архив. 2017;89(7):25-31 [Solovyev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaya OS, et al. Multiple myeloma: Maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation, depending on minimal residual disease. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2017;89(7):25-31 (in Russian)]. doi: 10.17116/terarkh201789725-31
  4. Misund K, Hofste Op Bruinink D, Coward E, et al. Clonal evolution after treatment pressure in multiple myeloma: heterogenous genomic aberrations and transcriptomic convergence. Leukemia. 2022;36(7):1887-97. doi: 10.1038/s41375-022-01597-y
  5. Kastritis E, Roussou M, Gavriatopoulou M, et al. Impact of last lenalidomide dose, duration, and IMiD-free interval in patients with myeloma treated with pomalidomide/dexamethasone. Blood Adv. 2019;3(23):4095-103. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000539
  6. Семочкин С.В. Механизмы действия противоопухолевых иммуномодуляторов – от тератогенности к терапии множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2022;67(2):240-60 [Semochkin SV. Mechanisms of action of immunomodulatory drugs — from teratogenicity to treatment of multiple myeloma. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2022;67(2):240-60 (in Russian)]. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-2-240-260
  7. Heim C, Pliatsika D, Mousavizadeh F, et al. De-Novo Design of Cereblon (CRBN) Effectors Guided by Natural Hydrolysis Products of Thalidomide Derivatives. J Med Chem. 2019;62(14):6615-29. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00454
  8. Krönke J, Udeshi ND, Narla A, et al. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014;343(6168):301-5. doi: 10.1126/science.1244851
  9. Lu G, Middleton RE, Sun H, et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014;343(6168):305-9. doi: 10.1126/science.1244917
  10. Read KA, Jones DM, Freud AG, Oestreich KJ. Established and emergent roles for Ikaros transcription factors in lymphoid cell development and function. Immunol Rev. 2021;300(1):82-99. doi: 10.1111/imr.12936
  11. Bjorklund CC, Lu L, Kang J, et al. Rate of CRL4(CRBN) substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells by regulation of c-Myc and IRF4. Blood Cancer J. 2015;5(10):e354. doi: 10.1038/bcj.2015.66
  12. Harada T, Ozaki S, Oda A, et al. Association of Th1 and Th2 cytokines with transient inflammatory reaction during lenalidomide plus dexamethasone therapy in multiple myeloma. Int J Hematol. 2013;97(6):743-8. doi: 10.1007/s12185-013-1321-0
  13. Gandhi AK, Kang J, Havens CG, et al. Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co-stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4(CRBN). Br J Haematol. 2014;164(6):811-21. doi: 10.1111/bjh.12708
  14. Lagrue K, Carisey A, Morgan DJ, et al. Lenalidomide augments actin remodeling and lowers NK-cell activation thresholds. Blood. 2015;126(1):50-60. doi: 10.1182/blood-2015-01-625004
  15. Davies FE, Raje N, Hideshima T, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood. 2001;98(1):210-6. doi: 10.1182/blood.V98.1.210
  16. Zhu YX, Braggio E, Shi CX, et al. Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide. Blood. 2011;118(18):4771-9. doi: 10.1182/blood-2011-05-356063
  17. Borsi E, Martello M, Santacroce B, et al. Treatment optimization for multiple myeloma: schedule-dependent synergistic cytotoxicity of pomalidomide and carfilzomib in in vitro and ex vivo models. Haematologica. 2018;103(12):e602-6. doi: 10.3324/haematol.2017.186924
  18. Miguel JS, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11):1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2
  19. Rychak E, Mendy D, Shi T, et al. Pomalidomide in combination with dexamethasone results in synergistic anti-tumour responses in pre-clinical models of lenalidomide-resistant multiple myeloma. Br J Haematol. 2016;172(6):889-901. doi: 10.1111/bjh.13905
  20. Schey SA, Fields P, Bartlett JB, et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2004;22(16):3269-76. doi: 10.1200/JCO.2004.10.052
  21. Chiu H, Trisal P, Bjorklund C, et al. Combination lenalidomide-rituximab immunotherapy activates anti-tumour immunity and induces tumour cell death by complementary mechanisms of action in follicular lymphoma. Br J Haematol. 2019;185(2):240-53. doi: 10.1111/bjh.15797
  22. Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2009;27(30):5008-14. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6802
  23. Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047) plus low dose dexamethasone (Pom/dex) is active and well tolerated in lenalidomide refractory multiple myeloma (MM). Leukemia. 2010;24(11):1934-9. doi: 10.1038/leu.2010.190
  24. Lacy MQ, Allred JB, Gertz MA, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of 2 dosing strategies in dual-refractory disease. Blood. 2011;118(11):2970-5. doi: 10.1182/blood-2011-04-348896
  25. Richardson PG, Siegel D, Baz R, et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood. 2013;121(11):1961-7. doi: 10.1182/blood-2012-08-450742
  26. Richardson PG, Siegel DS, Vij R, et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study. Blood. 2014;123(12):1826-32. doi: 10.1182/blood-2013-11-538835
  27. Hoffmann M, Kasserra C, Reyes J, et al. Absorption, metabolism and excretion of [14C]pomalidomide in humans following oral administration. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(2):489-501. doi: 10.1007/s00280-012-2040-6
  28. Li Y, Wang X, O’Mara E, et al. Population pharmacokinetics of pomalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma with various degrees of impaired renal function. Clin Pharmacol. 2017;9:133-45. doi: 10.2147/CPAA.S144606
  29. Li Y, Kassir N, Wang X, et al. Population Pharmacokinetics and Exposure Response Analysis of Pomalidomide in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma From the Novel Combination Treatment of Pomalidomide, Bortezomib, and Low-Dose Dexamethasone. J Clin Pharmacol. 2020;60(8):1061-75. doi: 10.1002/jcph.1602
  30. Li Y, Xu Y, Liu L, et al. Population pharmacokinetics of pomalidomide. J Clin Pharmacol. 2015;55(5):563-72. doi: 10.1002/jcph.455
  31. San Miguel JF, Weisel KC, Song KW, et al. Impact of prior treatment and depth of response on survival in MM-003, a randomized phase 3 study comparing pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Haematologica. 2015;100(10):1334-9. doi: 10.3324/haematol.2015.125864
  32. Dimopoulos MA, Palumbo A, Corradini P, et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. Blood. 2016;128(4):497-503. doi: 10.1182/blood-2016-02-700872
  33. Dechow T, Aldaoud A, Behlendorf T, et al. Pomalidomide plus dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Final results of the non-interventional study POSEIDON and comparison with the pivotal phase 3 clinical trials. Eur J Haematol. 2022;108(2):133-44. doi: 10.1111/ejh.13719
  34. Потапенко В.Г., Баумерт Е.В., Боброва А.А., и др. Применение помалидомида у пациентов c рефрактерным и рецидивирующим течением множественной миеломы: многоцентровое ретроспективное исследование. Онкогематология. 2022;17(3):48-61 [Potapenko VG, Baumert EV, Bobrova AA, et al. Pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma: multicenter retrospective study. Oncohematology. 2022;17(3):48-61 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-48-61
  35. Leleu X, Attal M, Arnulf B, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myélome 2009-02. Blood. 2013;121(11):1968-75. doi: 10.1182/blood-2012-09-452375
  36. Sehgal K, Das R, Zhang L, et al. Clinical and pharmacodynamic analysis of pomalidomide dosing strategies in myeloma: impact of immune activation and cereblon targets. Blood. 2015;125(26):4042-51. doi: 10.1182/blood-2014-11-611426
  37. Short KD, Rajkumar SV, Larson D, et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia. 2011;25(6):906-8. doi: 10.1038/leu.2011.29
  38. Oka S, Ono K, Nohgawa M. Successful treatment with pomalidomide and intrathecal injections for central nervous system plasmacytoma in a patient under haemodialysis. J Clin Pharm Ther. 2020;45(1):221-5. doi: 10.1111/jcpt.13054
  39. Leleu X, Karlin L, Macro M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in multiple myeloma with deletion 17p and/or translocation (4;14): IFM 2010-02 trial results. Blood. 2015;125(9):1411-7. doi: 10.1182/blood-2014-11-612069
  40. Ganesan S, Palani HK, Balasundaram N, et al. Combination Lenalidomide/Bortezomib Treatment Synergistically Induces Calpain-Dependent Ikaros Cleavage and Apoptosis in Myeloma Cells. Mol Cancer Res. 2020;18(4):529-36. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0431
  41. Richardson PG, Oriol A, Beksac M, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):781-94. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30152-4
  42. Richardson PG, Schjesvold F, Weisel K, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone at first relapse in lenalidomide-pretreated myeloma: A subanalysis of OPTIMISMM by clinical characteristics. Eur J Haematol. 2022;108(1):73-83. doi: 10.1111/ejh.13706
  43. Moreau P, Joshua D, Chng WJ, et al. Impact of prior treatment on patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone in the phase 3 ENDEAVOR study. Leukemia. 2017;31(1):115-22. doi: 10.1038/leu.2016.186
  44. Spencer A, Lentzsch S, Weisel K, et al. Daratumumab plus bortezomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of CASTOR. Haematologica. 2018;103(12):2079-87. doi: 10.3324/haematol.2018.194118
  45. Семочкин С.В. Новые ингибиторы протеасомы в терапии множественной миеломы. Онкогематология. 2019;14(2):29-40 [Semochkin SV. New proteasome inhibitors in the management of multiple myeloma. Oncohematology. 2019;14(2):29-40 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2019-14-2-29-40
  46. Sonneveld P, Zweegman S, Cavo M, et al. Carfilzomib, Pomalidomide, and Dexamethasone As Second-line Therapy for Lenalidomide-refractory Multiple Myeloma. Hemasphere. 2022;6(10):e786. doi: 10.1097/HS9.0000000000000786
  47. Cohen YC, Shragai T, Lavi N, et al. A Phase II Multicenter Clinical Trial Assessing the Safety and Efficacy of Ixazomib Pomalidomide Dexamethasone Combination As Second or Third-Line Treatment for Patients with Triple Exposed Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Prespecified Interim Analysis (IPoD-790 trial). Blood. 2022;140(S1):10131-2. doi: 10.1182/blood-2022-164722
  48. Семочкин С.В. Терапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, отягощенной двойной рефрактерностью (обзор литературы). Онкогематология. 2021;16(3):58-73 [Semochkin SV. Treatment of double-refractory multiple myeloma. Oncohematology. 2021;16(3):58-73 (in Russian)]. doi: 10.17650/1818-8346-2021-16-3-58-73
  49. Richardson PG, Perrot A, San-Miguel J, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): follow-up analysis of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(3):416-427. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00019-5.
  50. Richardson PG, Perrot A, San-Miguel J, et al. Isatuximab Plus Pomalidomide/Low-Dose Dexamethasone Versus Pomalidomide/Low-Dose Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (ICARIA-MM): Characterization of Subsequent Antimyeloma Therapies. Blood. 2022;140 (Suppl. 1):608-10. doi: 10.1182/blood-2022-159710
  51. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab plus Pomalidomide and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2018;379(19):1811-22. doi: 10.1056/NEJMoa1805762
  52. Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Final Overall Survival Analysis From the Randomized Phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol. 2022;JCO2102815. doi: 10.1200/JCO.21.02815
  53. Chari A, Suvannasankha A, Fay JW, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood. 2017;130(8):974-81. doi: 10.1182/blood-2017-05-785246
  54. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):801-12. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00128-5
  55. Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. Subcutaneous daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone (D-Pd) versus pomalidomide and dexamethasone (Pd) alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): overall survival results from the phase 3 APOLLO study. Blood. 2022;140 (Suppl. 1):7272-4. doi: 10.1182/blood-2022-163483
  56. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г., и др. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная Онкология. 2020;22(4):6-28 [Mendeleeva LP, Votiakova OM, Rekhtina IG, et al. Multiple myeloma. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):6-28 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. IMiDs индуцируют обратимую остановку созревания клеток миелоидного ряда, тогда как алкилирующие цитостатики их необратимо повреждают: а – подавление образования колоний CD34+ клетками костного мозга здоровых доноров бендамустином (красные столбики); b – схематическая диаграмма демонстрирует 10 стадий миелоидной дифференцировки от гемопоэтической стволовой клетки до зрелого нейтрофила; c – влияние культивирования с IMiDs в эксперименте in vitro. Адаптировано из [21].

Скачать (297KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Дозово-временная концентрация помалидомида у здоровых добровольцев и пациентов с РРММ [30]: a – индивидуальная нормированная к дозе концентрация; b – концентрация помалидомида в плазме; c – концентрация помалидомида в периферическая тканях и органах.

Скачать (150KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Корреляция между воздействием помалидомида на периферические ткани и стадией заболевания у пациентов с РРММ (график в виде прямоугольников и усов; цитируется по [30]).

Скачать (100KB)
Метаданные
5. Фталимидное кольцо Глутаримидное кольцо

Скачать (21KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах