Новые подходы к отбору генетических маркеров, ассоциированных с многофакторными фенотипическими признаками


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Анализируются современные подходы к поиску ассоциаций между исследуемым фенотипом и структурными вариациями генома человека. Большинство сложных фенотипических признаков, в том числе и заболеваний, не подчиняются закономерностям менделевского наследования, а имеют многофакторную природу, то есть существенный вклад в их развитие вносит генетическая составляющая в сочетании с влиянием факторов внешней среды. В целом существует несколько подходов к дизайну ограниченного набора полиморфных маркеров для точечного генотипирования. Селекцию отдельных молекулярно-генетических маркеров осуществляют на основе либо их статистически значимой ассоциации с изучаемым многофакторным признаком, либо функциональной значимости для реализации этой особенности. Подход «ген-кандидат» позволяет сфокусироваться на одном или нескольких полиморфных вариантах в области гена (аллельный вариант), продукт которого, вероятно, вовлечен в развитие болезни или признака. Удешевление процедуры полногеномного скрининга с использованием микрочипов сверхвысокой плотности сделало доступным другой подход для поиска генетических предрасположенностей - полногеномный поиск ассоциаций.Полагаем, что объединение обоих подходов в единый алгоритм выбора молекулярно-генетических маркеров для проведения точечного генотипирования позволит учитывать как маркеры, отобранные на основе априорного предположения о функциональной значимости гена-кандидата, так и поиск ассоциаций с изучаемым признаком на основании данных полногеномного поиска ассоциаций. Данный подход позволит оптимизировать диагностическую эффективность создаваемого тест-набора.

Об авторах

Г. Г. Кутелев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. Б. Криворучко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. Е. Трандина

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. М. Иванов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Д. В. Черкашин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. А. Марченко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

С. Л. Гришаев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Баранов, В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. – 528 с.
  2. Гинтер, Е.К. Наследственные болезни: национальное руководство: краткое издание / Е.К. Гинтер, В.П. Пузырев.– М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 464 с.
  3. Горбунова, В.Н. Медицинская генетика: учебник для студентов мед. вузов и слушателей последипломного образования / В.Н. Горбунова. – СПб., 2012. – 357 с.
  4. Иванов, В.И. Геномика – медицине / В.И. Иванов. – М.: Академкнига, 2005. – 392 с.
  5. Лебедев, А.А. Превентивная медицина – медицина XXI века / А.А. Лебедев, М.В. Гончарова // Нац. проекты. – 2008. – № 12 (31). – С. 40–43.
  6. Низамутдинов, И.И. Критерии отбора генетических маркеров для анализа предрасположенности к многофакторным фенотипическим особенностям / И.И. Низамутдинов [и др.] // Вестн. РГМУ. – 2016. – № 6. – С. 25–32.
  7. Ньюсбаум, Р.Л. Медицинская генетика: учебное пособие. Пер. с англ. А.Ш. Латыпова / Р.Л. Ньюсбаум, Р.Р. Мак-Иннес, Х.Ф. Виллард. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 624 с.
  8. Пузырев, В.П. Генетические основы коморбидности у человека / В.П. Пузырев // Генетика. – 2015. – № 51 (4). – С. 491–502.
  9. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов. – Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН. – 1997. – 224 с.
  10. Ребриков, Д.В. NGS: высокопроизводительное секвенирование / Д.В. Ребриков [и др.]. – М.: БИНОМ., 2015. – 232 с.
  11. Border, R. No support for historical candidate gene or candidate gene-by-interaction hypotheses for major depression across multiple large samples / R. Border [et al.] // Am. J. Psychiatry. – 2019. – № 176 (5). – P. 376–387.
  12. Boyle, E.A. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic / E.A. Boyle [et al.] // Cell. – 2017. – № 169 (7). – P. 1177–1186.
  13. Brookes, A.J. The essence of SNPs / A.J. Brookes // Gene. – 1999. – № 234. – P. 177–186.
  14. Burton, P.R Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / P.R. Burton [et al.] // Nature. – 2007. – № 447 (7145). – P. 661–678.
  15. Duncan, L.E. How genome-wide association studies (GWAS) made traditional candidate gene studies obsolete / L.E. Duncan, M. Ostacher, J. Ballon // Neuropsychopharmacology. – 2019. – Р. 1–6.
  16. Fridkis-Hareli, M. Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases / M. Fridkis-Hareli [et al.] // Blood. – 2011. – № 118 (17). – P. 4705–4713.
  17. Gibson, G. Hints of hidden heritability in GWAS. / G. Gibson // Nature Genetics. – 2010. – № 42 (7). – P. 558–560.
  18. Haines, J.L. Complement Factor H Variant Increases the Risk of Age-Related Macular Degeneration / J.L. Haines // Science. – 2005. – № 308 (5720). –P. 419–421.
  19. Hood, L. Systems biology and p4 medicine: past, present, and future / L. Hood // Rambam Maimonides Med. J. – 2013. – № 4 (2). – Р. 12.
  20. Kety, S.S. Mental Illness in the Biological and Adoptive Relatives of Schizophrenic Adoptees / S.S. Kety // Archives of General Psychiatry. – 1994. – № 51 (6). – P. 442.
  21. Mahajan, A. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps / A. Mahajan [et al.] // Nature Genetics. – 2018. – № 50 (11). – P. 1505–1513.
  22. Middeldorp, C.M. The value of polygenic analyses in psychiatry / C.M Middeldorp, N.R. Wray // World Psychiatry. – 2008. – № 17 (1). – P. 26–28.
  23. Okbay, A. Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment / A. Okbay [et al.] // Nature. – 2016. – № 533 (7604). – P. 539–542.
  24. Panoutsopoulou, K. Finding common susceptibility variants for complex disease: past, present and future / K. Panoutsopoulou, E. Zeggini // Briefings in Functional Genomics and Proteomics. – 2009. – № 8 (5). – P. 345–352.
  25. Pearson, T.A. How to interpret a genome-wide association study / T.A. Pearson, T.A. Manolio // JAMA. – 2008. – № 299 (11). – P. 1335–1344.
  26. Petty, E.M. Handbook of human genetic linkage / E.M. Petty // Trends in Endocrinology & Metabolism. – 1995. – № 6 (1). – P. 30–31.
  27. Pickrell, J.K. Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits / J.K. Pickrell [et al.] // Nature Genetics. – 2016. – № 48 (7). – P. 709–717.
  28. Polderman, T.J.C. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies / T.J.C. Polderman [et al.] // Nature Genetics. – 2015. – № 47 (7). – P. 702–709.
  29. Rees, A. Dna polymorphism adjacent to human apoprotein a-1 gene: relation to hypertriglyceridaemia / A. Rees [et al.] // The Lancet. – 1983. – № 321 (8322). – P. 444–446.
  30. Wang, W.Y.S. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns / W.Y.S. Wang [et al.] // Nature Reviews Genetics. – 2005. – № 6 (2). – P. 109–118.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Манхэттенский график EY, где каждая из точек представляет собой SNP. Ось Х – расположение SNP в геноме, ось Y – уровень ассоциации каждого SNP (чем сильнее ассоциация с признаком, тем ниже ее p-значение, а значит, выше отрицательный логарифм этого значения и соответствующий «столбец»). На графике представлены SNP из GWAS 2013 г. и 74 недавно обнаруженных локуса (помечены красными крестиками), связанных с обучением [23]

Скачать (554KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Алгоритм изучения молекулярного механизма формирования многофакторного признака

Скачать (271KB)
Метаданные

© Кутелев Г.Г., Криворучко А.Б., Трандина А.Е., Иванов А.М., Черкашин Д.В., Марченко А.А., Гришаев С.Л., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).