Современные перспективы таргетной гиполипидемической терапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Анализируются новые пути снижения уровня атерогенных липопретеинов — современных возможностей применения гиполипидемических препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Рассматривается место каждой группы липидснижающих препаратов в общей палитре современных способов коррекции нарушений липидного обмена. Подчеркнута исторически и революционно важная стратегия использования статинов как базисной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Проанализированы результаты исследований воздействия на новую «мишень» в липидснижающей терапии — пропротеинконвертазу субтилизина/кексина 9-го типа с помощью нового класса препаратов — ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизина/кексина 9-го типа, представители которого приобрели славу дополнительного мощного инструмента в снижении липопротеинов низкой плотности. Дальнейшие разработки в этом направлении послужили основой для синтеза молекул, способных на генетическом уровне блокировать гены, ответственные за синтез пропротеинконвертазы субтилизина/кексина 9-го типа, принципиальным отличием которых является эффективность при использовании 1 раз в 6 месяцев. Также рассматриваются как потенциально новые препараты, снижающие уровень липопротеинов низкой плотности (бемпедоевая кислота), способные потенциально повысить уровень липопротеинов высокой плотности (ингибиры белка-переносчика эфира холестерина), так и уже более изученные группы лекарств (омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, фибраты). Следовательно, липидснижаюшая терапия обеспечивает дополнительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Усилия по персонализации холестеринснижающей терапии с нацеливанием на конкретного пациента включают дальнейшее совершенствование инструментов стратификации риска, использование шкалы генетического риска и интеграцию исследований по применению гиполипидемических препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Вместе с тем статины остаются препаратами первого выбора для снижения уровня липидов, однако, появление дополнительных способов лечения, в случае доказательства их положительного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, позволяет определить индивидуальный подход в соответствии с особенностями липидного профиля конкретного пациента. Внедрение такой стратегии требует обучения как врачей, так и пациентов, а также специальных программ.

Об авторах

Алексей Николаевич Кучмин

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: kuchmin.63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2888-9625
SPIN-код: 7787-1364

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Борисович Нагорный

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ilikedm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5542-0948
SPIN-код: 1861-8100

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Анатолий Митрофанович Грачёв

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Agrachev.spb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4037-8932

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Елена Владимировна Смирнова

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: elenavladimirovnasmirnova1948@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5711-5800
SPIN-код: 4266-7553

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Черкашин Д.В. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: особенности диагностики и лечения // Вестник терапевта. 2022. № 2. С. 1–14.
  2. Крюков Е.В., Кучмин А.Н., Уманская Е.П., и др. Основные патогенетические механизмы гиперкоагуляции при сахарном диабете и возможности ее медикаментозной коррекции. // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 23, № 2. С. 165–174. doi: 10.17816/brmma64995
  3. Тыренко В.В., Никитин А.Э., Рожков Д.Е., и др. Динамика параметров липидного обмена у пациентов, ранее не достигавших целевых значений холестерина липопротеинов низкой плотности // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 1. С. 29–33. doi: 10.33029/2309-1908-2022-10-1-29-33
  4. Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 24. P. 2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962
  5. Balling M., Nordestgaard B.G., Langsted A., et al. Small dense low-density lipoprotein cholesterol predicts atherosclerotic cardiovascular disease in the Copenhagen General Population Study // J Am Coll Cardiol. 2020. Vol. 75, No. 22. P. 2873–2875. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.072
  6. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 1. Р. 99–109. doi: 10.1093/eurheartj/ehz785
  7. Tokgözoğlu L., Libby P. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies // Eur Heart J. 2022. Vol. 43, No. 34. P. 3198–3208. doi: 10.1093/eurheartj/ehab841
  8. Johannesen C.D.L., Mortensen M.B., Langsted A., Nordestgaard B.G. Apolipoprotein B and non-HDL cholesterol better reflect residual risk than LDL cholesterol in statin-treated patients // J Am Coll Cardiol. 2021. Vol. 77, No. 11. P. 1439–1450. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.027
  9. Mach F., Baigent C., Catapano A., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 1. P. 111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455
  10. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J., et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. 2021. Vol. 42, Nо. 47. P. 4791–4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551
  11. Angelantonio E.D., Gao P., Pennells L., et al. Emerging Risk Factors Collaboration. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction // JAMA. 2012. Vol. 307, No. 23. Р. 2499–2506. doi: 10.1001/jama.2012.6571
  12. Ray K.K., Ginsberg H.N., Davidson M.H., et al. Reductions in atherogenic lipids and major cardiovascular events // Circulation. 2016. Vol. 134, No. 24. Р. 1931–1943. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024604
  13. Lobo L.M., Molinero G., Masson W., et al. Non-statin lipid-lowering therapy in coronary atherosclerosis regression: a meta-analysis and meta-regression // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. S2. ID ehaa946.2981. doi: 10.1093/ehjci/ehaa946.2981
  14. Mabuchi H., Haba T., Tatami R., et al. Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. 1981 // N Engl J Med. 2004. Vol. 5, No. 3. Р. 51–55. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.023
  15. Tan Y.-D., Xiao P., Guda C. In-depth Mendelian randomization analysis of causal factors for coronary artery disease // Sci Rep. 2020. Vol. 10, No. 1. ID 9208. doi: 10.1038/s41598-020-66027-4
  16. Furberg C.D., Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market // Curr Controll Trials Cardiovasc Med. 2001. Vol. 2, No. 5. Р. 205–207. doi: 10.1186/cvm-2-5-205
  17. Bruckert E., Hayem G., Dejager S., et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study // Cardiovasc Drugs Ther. 2005. Vol. 19, No. 6. Р. 403–414. doi: 10.1007/s10557-005-5686-z
  18. Hegele R.A., Tsimikas S. Lipid-lowering agents // Circ Res. 2019. Vol. 124, No. 3. Р. 386–404. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313171
  19. Howard J.P., Wood F.A., Finegold J.A., et al. Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and no treatment // J Am Coll Cardiol. 2021. Vol. 78, No. 12. Р. 1210–1222. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.022
  20. Seo W.-W., Seo S.I., Kim Y., et al. Impact of pitavastatin on new-onset diabetes mellitus compared to atorvastatin and rosuvastatin: a distributed network analysis of 10 real-world databases // Cardiovasc Diabetol. 2022. Vol. 21, No. 1. ID 82. doi: 10.1186/s12933-022-01524-6
  21. Dowdy S.F. Overcoming cellular barriers for RNA therapeutics // Nat Biotechnol. 2017. Vol. 35, No. 3. Р. 222–229. doi: 10.1038/nbt.3802
  22. Fitzgerald K., Frank-Kamenetsky M., Shulga-Morskaya S., et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial // Lancet. 2014. Vol. 383, No. 9911. Р. 60–68. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5
  23. Dewey F.E., Gusarova V., Dunbar R.L., et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 377, No. 3. Р. 211–221. doi: 10.1056/NEJMoa1612790
  24. Landmesser U., Poller W., Tsimikas S., et al. From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases // Euro Heart J. 2020. Vol. 41, No. 40. Р. 3884–3899. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa229
  25. Ray K.K., Molemans B., Schoonen M.W., et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI Study // Eur J Prev Cardiol. 2021. Vol. 28, No. 11. Р. 1279–1289. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047
  26. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 376, No. 18. Р. 1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
  27. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome // N Engl J Med. 2018. Vol. 379, No. 22. Р. 2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
  28. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., et al. Effect of an siRNA therapeutic targeting PCSK9 on atherogenic lipoproteins // Circulation. 2018. Vol. 138, No. 13. Р. 1304–1316. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034710
  29. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol // N Engl J Med. 2020. Vol. 382, No. 16. Р. 1507–1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387
  30. Pinkosky S.L., Newton R.S., Day E.A., et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis // Nat Commun. 2016. Vol. 7. ID 13457. doi: 10.1038/ncomms13457
  31. Ray K.K., Bays H.E., Catapano A.L., et al. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol // N Engl J Med. 2019. Vol. 380, No. 11. Р. 1022–1032. doi: 10.1056/NEJMoa1803917
  32. Banach M., Duell P.B., Gotto A.M. Jr., et al. Association of bempedoic acid administration with atherogenic lipid levels in phase 3 randomized clinical trials of patients with hypercholesterolemia // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5, No. 10. Р. 1124–1135. doi: 10.1001/jamacardio.2020.2314
  33. Wang X., Zhang Y., Tan H., et al. Efficacy and safety of bempedoic acid for prevention of cardiovascular events and diabetes: a systematic review and meta-analysis // Cardiovasc Diabetol. 2020. Vol. 19, No. 1. ID 128. doi: 10.1186/s12933-020-01101-9
  34. Nicholls S.J., Lincoff A.M., Bays H.E., et al. Rationale and design of the CLEAR-Outcomes trial: evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance // Am Heart J. 2021. Vol. 235. Р. 104–112. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.060
  35. Ballantyne C.M., Laufs U., Ray K.K., et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy // Eur J Prev Cardiol. 2020. Vol. 27, No. 6. Р. 593–603. doi: 10.1177/2047487319864671
  36. Rubino J., Macdougall D.E., Sterling L.R., et al. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: a randomized, controlled trial // J Clin Lipidol. 2021. Vol. 15, No. 4. Р. 593–601. doi: 10.1016/j.jacl.2021.05.002
  37. Bays H.E., Banach M., Catapano A.L., et al. Bempedoic acid safety analysis: pooled data from four phase 3 clinical trials // J Clin Lipidol. 2020. Vol. 14, No. 5. Р. 649–659. doi: 10.1016/j.jacl.2020.08.009
  38. Rosenson R.S., Brewer H.B. Jr., Barter P.J., et al. HDL and atherosclerotic cardiovascular disease: genetic insights into complex biology // Nat Rev Cardiol. 2018. Vol. 15, No. 1. Р. 9–19. doi: 10.1038/nrcardio.2017.115
  39. Navab M., Reddy S.T., Van Lenten B.J., Fogelman A.M. HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms // Nat Rev Cardiol. 2011. Vol. 8, No. 4. Р. 222–232. doi: 10.1038/nrcardio.2010.222
  40. Madsen C.M., Varbo A., Nordestgaard B.G. Novel insights from human studies on the role of high-density lipoprotein in mortality and noncardiovascular disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021. Vol. 41, No. 1. Р. 128–140. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314050
  41. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., et al. Hps2-Thrive Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients // N Engl J Med. 2014. Vol. 371, No. 3. Р. 203–212. doi: 10.1056/NEJMoa1300955
  42. Boden W.E., Probstfield J.L., Anderson T., et al. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy // N Engl J Med. 2011. Vol. 365, No. 24. Р. 2255–2267. doi: 10.1056/NEJMoa1107579
  43. Schwartz G.G., Olsson A.G., Abt M., et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome // N Engl J Med. 2012. Vol. 367. Р. 2089–2099. doi: 10.1056/NEJMoa1206797.
  44. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events // N Engl J Med. 2007. Vol. 357, No. 21. Р. 2109–2122. doi: 10.1056/NEJMoa0706628
  45. Lincoff A.M., Nicholls S.J., Riesmeyer J.S., et al. ACCELERATE Investigators. Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 376. Р. 1933–1942. doi: 10.1056/NEJMoa1609581
  46. Bowman L., Hopewell J.C., Chen F., et al. HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 377. Р. 1217–1227. doi: 10.1056/NEJMoa1706444
  47. Gibson M.C., Kastelein J.J.P., Phillips A.T., et al. Rationale and design of ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes II (AEGIS-II): a phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to investigate the efficacy and safety of CSL112 in subjects after acute myocardial infarction // Am Heart J. 2021. Vol. 231. Р. 121–127. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.052
  48. Klempfner R., Erez A., Sagit B.-Z., et al. Elevated triglyceride level is independently associated with increased all-cause mortality in patients with established coronary heart disease // Circ Cardiovasc Qual Outcom. 2016. Vol. 9, No. 2. Р. 100–108. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002104
  49. Pradhan A.D., Glynn R.J., Fruchart J.-C., et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk // N Engl J Med. 2022. Vol. 387, No. 21. P. 1923–1934. doi: 10.1056/NEJMoa2210645
  50. Duran E.K., Pradhan A.D. Triglyceride-rich lipoprotein remnants and cardiovascular disease // Clin Chem. 2021. Vol. 67, No. 1. Р. 183–196. doi: 10.1093/clinchem/hvaa296
  51. Gaudet D., Karwatowska-Prokopczuk E., Baum S.J., et al. Vupanorsen study investigators. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 40. Р. 3936–3945. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa689
  52. Rosenson R.S., Burgess L.J., Ebenbichler C.F., et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia // N Engl J Med. 2020. Vol. 383. Р. 2307–2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049
  53. Gouni-Berthold I., Alexander V.J., Yang Q., et al. COMPASS Study Group. Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9, No. 5. Р. 264–275. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00046-2
  54. Grosskopf I., Baroukh N., Lee S.J., et al. Apolipoprotein A-V deficiency results in marked hypertriglyceridemia attributable to decreased lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins and removal of their remnants // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005. Vol. 25, No. 12. Р. 2573–2579. doi: 10.1161/01.ATV.0000186189.26141
  55. Thanassoulis G., Campbell C.Y., Owens D.S., et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis // N Engl J Med. 2013. Vol. 368. Р. 503–512. doi: 10.1056/NEJMoa1109034
  56. Stiekema L.C.A., Prange K.H.M., Hoogeveen R.M., et al. Potent lipoprotein(a) lowering following apolipoprotein(a) antisense treatment reduces the pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with elevated lipoprotein(a) // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 24. Р. 2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171
  57. Mitsuhiro Y., Hideki O., Masunori M., et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. 2007. Vol. 369, No. 9567. Р. 1090–1098. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60527-3
  58. Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R., Barlera S. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372, No. 9645. Р. 1223–1230. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61239-8
  59. Aung T., Halsey J., Kromhout D., et al. Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77917 individuals // JAMA Cardiol. 2018. Vol. 3, No. 3. Р. 225–234. doi: 10.1001/jamacardio.2017.5205
  60. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M., et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia // N Engl J Med. 2019. Vol. 380. Р. 11–22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792
  61. Mason R.P., Libby P., Bhatt D.L. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the Omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020. Vol. 40, No. 5. Р. 1135–1147. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313286
  62. Mega J.L., Stitziel N.O., Smith J.G., et al. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials // Lancet. 2015. Vol. 385, No. 9984. Р. 2264–2271. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61730-X

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. Мишени для гиполипидемической терапии

Скачать (75KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах