Антипролиферативная активность нового ингибитора CYP17A1 алсевирона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Рак предстательной железы в большинстве случаев чувствителен к андрогенам, и эффективной стратегией терапии у таких пациентов можно считать андрогенную депривацию. Снижение синтеза андрогенов может быть достигнуто путём ингибирования фермента 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), который катализирует две последовательные реакции синтеза андрогенов. Производные стероидов, модифицированные азотсодержащими гетероциклами, привлекают внимание в качестве противоопухолевых средств для лечения рака предстательной железы благодаря способности ингибировать CYP17A1.

Цель — оценить цитотоксическую активность и противоопухолевый эффект синтезированного алсевирона* в сравнении с абиратероном.

Методы. Цитотоксичность оценивали с помощью МТТ-теста. Противоопухолевый эффект был исследован in vivo на моделях ксенографтов рака предстательной железы 22Rv1 и DU145 у мышей-самцов Balb/c nude. Концентрацию тестостерона определяли методом иммуноферментного анализа в образцах сыворотки крови мышей-самцов BDF1.

Результаты. Алсевирон продемонстрировал цитотоксическую активность на культурах клеток DU145 (23,8±1,2 мкМ против 151,4±23,7 мкМ для абиратерона), 22Rv1 (35,9±5,6 мкМ против 109,9±35,2 мкМ для абиратерона) и LNCaP (22,9±0,5 мкМ против 28,8±1,6 мкМ для абиратерона). Концентрация тестостерона в сыворотке крови мышей BDF1 после 10-дневного лечения снизилась на 80%. Алсевирон статистически значимо подавлял рост ксенографтов 22Rv1 у иммунодефицитных мышей по сравнению с контролем: средний объём опухоли — 171,6±50,1 мм3 (р=0,022) против 424,2±70,3 мм3 в контроле, при показателе темпа роста опухоли 59%.

Заключение. Алсевирон обладает более высоким цитотоксическим потенциалом в отношении клеток рака предстательной железы (DU145, LNCaP и 22Rv1) по сравнению с абиратероном. Алсевирон продемонстрировал способность снижать концентрацию тестостерона в сыворотке крови мышей BDF1 и показал статистически значимую противоопухолевую активность на моделях ксенографтов 22Rv1.

Об авторах

Ирина Игоревна Хан

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы

Email: irinchek05@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2948-0872
SPIN-код: 6826-7694

кандидат биологических наук

Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24; Москва

Александра Степановна Латышева

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича

Email: aidanlinch@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6669-5739
SPIN-код: 6572-2192
Россия, Москва

Владимир Александрович Золотцев

Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы; Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича

Email: vazolottsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2067-5887
SPIN-код: 7787-5961

кандидат хим. наук

Россия, Москва; Москва

Елена Александровна Демидова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: badjito@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6511-3423
Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Татьяна Сергеевна Спирина

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: spirtatjana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7631-3116
Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Саида Шамильевна Каршиева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: skarshieva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2469-2315
SPIN-код: 9154-7071

кандидат биологических наук

Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Дарина Вадимовна Соколова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы

Email: d.v.sokolova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3972-2425
SPIN-код: 2960-4800

кандидат биологических наук

Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24; Москва

Марина Николаевна Якунина

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: irsovet@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5278-1641

доктор ветеринарных наук

Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Марина Валериевна Комарова

Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы; Самарский национальный исследовательский университет имени акад. С.П. Королева

Email: marinakom@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0065-4990
SPIN-код: 4359-2715

кандидат биологических наук

Россия, Москва; Самара

Александр Юрьевич Мишарин

Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича

Email: amisharin48@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5328-716X

доктор биологических наук

Россия, Москва

Вадим Сергеевич Покровский

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; Российский университет дружбы народов имени П. Лумумбы

Автор, ответственный за переписку.
Email: v.pokrovsky@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0003-4006-9320
SPIN-код: 4552-1226

доктор медицинских наук, доцент

Россия, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24; Москва

Список литературы

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой, Москва : МНИОИ имени П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии», 2021.
  2. Vasaitis T.S., Bruno R.D., Njar V.C.O. CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2011. Vol. 125, N 1-2. P. 23–31. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.11.005
  3. de Bono J.S., North S., Saad F., et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer // The New England journal of medicine. 2011. Vol. 364, N 21. P. 1995–2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618
  4. Auchus M.L., Auchus R.J. Human steroid biosynthesis for the oncologist // Journal of investigative medicine. 2012. Vol. 60, N 2. P. 495–503. doi: 10.2310/JIM.0b013e3182408567
  5. Udhane S.S., Dick B., Hu Q., Hartmann R.W., Pandey A.V. Specificity of anti-prostate cancer CYP17A1 inhibitors on androgen biosynthesis // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2016. Vol. 477, N 4. P. 1005–1010. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.07.019
  6. Grossebrummel H., Tilmann P., Mandelkow R., et al. Cytochrome P450 17A1 inhibitor abiraterone attenuates cellular growth of prostate cancer cells independently from androgen receptor signaling by modulation of oncogenic and apoptotic pathways // International Journal of Oncology. 2016. Vol. 48, N 2. P. 793–800. doi: 10.3892/ijo.2015.3274
  7. Bruno R.D., Gover T.D., Burger A.M., et al. 17α-Hydroxylase/17,20 lyase inhibitor VN/124-1 inhibits growth of androgen-independent prostate cancer cells via induction of the endoplasmic reticulum stress response // Molecular cancer therapeutics. 2008. Vol. 7, N 9. P. 2828–2836. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0336
  8. Bruno R.D., Vasaitis T.S., Gediya L.K., et al. Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model // Steroids. 2011. Vol. 76, N 12. P. 1268–1279. doi: 10.1016/j.steroids.2011.06.002
  9. Stulov S.V., Tkachev Ya.V., Novikov R.A., et al. Synthesis of 21-nitrogen substituted pregna-5,17(20)-dienes from pregnenolone // Steroids. 2012. Vol. 77, N 1-2. P. 77–84. doi: 10.1016/j.steroids.2011.10.007
  10. Стулов С.В., Дугин Н.О., Жаркова М.С., и др. Взаимодействие новых оксазолиновых производных 17(20)е-прегна-5,17(20)-диена с цитохромом P450 17A1 // Биомедицинская химия. 2016. Т. 62, № 1. С. 38–44. doi: 10.18097/PBMC20166201038
  11. Kuzikov A.V., Dugin N.O., Stulov S.V., et al. Novel oxazolinyl derivatives of pregna-5,17(20)-diene as 17α-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17A1) inhibitors // Steroids. 2014. Vol. 88. P. 66–71. doi: 10.1016/j.steroids.2014.06.014
  12. Kramer W.G., Vince B., McGarry C. Comparison of the pharmacokinetics (PK) of galeterone novel oral formulations // Journal of Clinical Oncology. 2013. Vol. 31, N 15 (Suppl.). P. e16075–e16075. doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.e16075
  13. Yu Z., Cai C., Gao S., et al. Galeterone prevents androgen receptor binding to chromatin and enhances degradation of mutant androgen receptor // Clinical cancer research. 2014. Vol. 20, N 15. P. 4075–4085. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-0292
  14. Костин В.А., Золотцев В.А., Веселовский А.В., и др. Алсевирон (2»-{[(E)-3Р-гидроксиандрост-5-ен-17-илиден] метил}-4»,5»-дигидро-1»,3»-оксазол) - перспективный кандидат для разработки новых противораковых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. 2017. Т. 16, № S1. С. 45–46.
  15. Золотцев В.A., Латышева A.С., Покровский В.С., и др. Стероидные конъюгаты как потенциальные противоопухолевые агенты // Российский биотерапевтический журнал. 2020. Т. 19, № 1. C. 22–52.
  16. Kostin V.A., Zolottsev V.A., Kuzikov A.V., et al. Oxazolinyl derivatives of [17(20)E]-21-norpregnene differing in the structure of A and B rings. Facile synthesis and inhibition of CYP17A1 catalytic activity // Steroids. 2016. Vol. 115. P. 114–122. doi: 10.1016/j.steroids.2016.06.002
  17. Koumakpayi I.H., Diallo J.-S., Le Page C., et al. Expression and nuclear localization of ErbB3 in prostate cancer // Clinical Cancer Research. 2006. Vol. 12, N 9. P. 2730–2737. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-05-2242
  18. Seitz A.K., Thoene S., Bietenbeck A., et al. AR-V7 in Peripheral Whole Blood of Patients with Castration-resistant Prostate Cancer: Association with Treatment-specific Outcome Under Abiraterone and Enzalutamide // European Urology. 2017. Vol. 72, N 5. P. 828–834. doi: 10.1016/j.eururo.2017.07.024
  19. Buhmeida A., Pyrhönen S., Laato M., et al. Prognostic factors in prostate cancer // Diagnostic Pathology. 2006. Vol. 1, N 1. doi: 10.1186/1746-1596-1-4
  20. Alyamani M., Li Z., Berk M., et al. Steroidogenic Metabolism of Galeterone Reveals a Diversity of Biochemical Activities // Cell Chemical Biology. 2017. Vol. 24, N 7. P. 825–832.e6. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.05.020
  21. Oksala R., Moilanen A., Riikonen R., et al. Discovery and development of ODM-204: A Novel nonsteroidal compound for the treatment of castration-resistant prostate cancer by blocking the androgen receptor and inhibiting CYP17A1 // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019. Vol. 192. P. 105115. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.02.004
  22. Gomella L.G. Effective testosterone suppression for prostate cancer: is there a best castration therapy? // Reviews in urology. 2009. Vol. 11, N 2. P. 52–60.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Химические формулы используемых в исследовании противоопухолевых агентов: a — алсевирон*; b — абиратерон.

Скачать (94KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние алсевирона* и абиратерона на выработку тестостерона у мышей BDF1. Алсевирон* и абиратерон вводили в разовой дозе 300 мг/кг в течение 10 дней. * — значения статистически значимы при уровне критерия Стьюдента р ≤0,05 по сравнению с контролем.

Скачать (189KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Цитотоксический эффект алсевирона* по сравнению с абиратероном в культурах клеток рака предстательной железы.

Скачать (312KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика роста опухоли на модели ксенографтов DU145 после 10-дневного лечения алсевироном* и абиратероном в дозах 150 мг/кг и 300 мг/кг по сравнению с контрольной группой.

Скачать (230KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Динамика роста опухоли на модели ксенографтов 22Rv1 после 10-дневного лечения алсевироном* и абиратероном в дозах 150 мг/кг и 300 мг/кг по сравнению с контрольной группой.

Скачать (214KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023


 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах