Цибридные линии на основе THP-1 с различным митохондриальным геномом имели разный провоспалительный ответ

Большинство возрастных заболеваний человека сопровождается хроническим воспалением. Современные исследования направлены на изучение принципов формирования иммунного ответа. До сих пор не известны причины, по которым локальная воспалительная реакция не может разрешиться и переходит в вялотекущую хроническую форму. Врожденный иммунитет первым отвечает на вторжение патогенам. Важной составляющей воспалительной реакции является секреция иммунными клетками провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2. Это необходимо для рекрутирования в очаг воспаления иммунокомпетентных клеток. Чтобы избежать гибели клеток в результате высоких концентраций цитокинов и, как следствие, повреждения ткани, существует механизм толерантности врожденного иммунитета. Толерантность врожденного иммунитета заключается в снижении секреции провоспалительных цитокинов в ответ на повторное влияние патогена. Известно, что в формировании иммунного ответа важную роль играют митохондрии. Следовательно, нарушения в функционировании митохондрий могут приводить к нарушениям иммунного ответа. Чтобы избежать накопления дефектных митохондрий в клетке, существует контроль качества митохондрий. Митофагия, являясь специализированной формой аутофагии, очищает клетку от дисфункциональных митохондрий. Ранее нашей лаборатории удалось разработать цибриды. Это линии, которые были получены на основе моноцитарной клеточной линии THP-1, в которой предварительно убрали митохондрии. Чтобы получить цибриды, получившиеся безъядерные клетки THP-1 кокультивировали с тромбоцитами от пациентов. Таким образом, цибриды несут в себе ядерный геном THP-1 и митохондриальный геном пациента. В нашем исследовании мы решили изучить способность клеток, несущих разный митохондриальный геном, генерировать провоспалительный ответ, а также формировать толерантность в дальнейшем. Для это мы выбрали модель толерантности к экдотоксину. Толерантность к эндотоксину или липополисахариду определяется как резистентное, противовоспалительное состояние в ответ на вторичную дозу липополисахариду после первичного воздействия. Таким образом, мы дважды стимулировали цибридные линии липополисахаридом и после этого оценивали секреции цитокинов TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2 с помощью ИФА. Цибриды демонстрировали два уровня провоспалительного ответа: высокий и низкий. Более того, цибриды с высоким провоспалительным ответом либо формировали, либо не формировали толерантность при повторной стимуляции. В результате исследования мы установили, что клетки, различающиеся по митохондриальному геному, отличались друг от друга по своему иммунному ответу. Будущие исследования улучшат наше понимание механизмов участия митохондрий в патологических процессах. Вероятно, что исследования недостаточной митофагии и роли определенных мутаций мтДНК в ее развитии принесут многообещающие результаты.