Математическая иммунология: процессы, модели и усвоение данных

Иммунная система представляет собой многомасштабный мультифизический объект, изучение закономерностей функционирования которого, в рамках системного подхода, предполагает активное использование математического моделирования. Разработка математических моделей иммунологических процессов требует решения следующих задач: построение системы уравнений, выбор содержательного критерия близости модели и данных наблюдений, идентификация и оценка неопределенности параметров, выбор оптимальной модели. В данной работе излагаются перспективные подходы, связанные с моделированием нового класса мультифизических процессов иммунной системы: миграция клеток в лимфатических узлах, лимфодинамика, гомеостатическая регуляции иммунного ответа при хронических инфекциях.

Для описания пространственно-временной динамики иммунного ответа в лимфатических узлах (ЛУ), построена математическая модель движения лимфоцитов на основе II закона Ньютона, в которой учтено действие трех видов сил. Для калибровки модели использованы эмпирические распределения трех характеристик движения лимфоцитов в ЛУ. В качестве критерия согласия между данными и предсказаниями модели использовалось расстояние Колмогорова–Смирнова между соответствующей эмпирической и модельной функциями распределения.

Предсказание характеристик течения лимфы в ЛУ с учетом разнообразия размеров, форм, структур внутренней организации ЛУ и граничных условий, является вычислительно затратным процессом. Предложен подход к моделированию лимфотока в ЛУ с замещением полноценной расчетной физической модели на искусственную нейронную сеть, обученную на наборе заранее сформированных результатов вычислений исходной модели. Использование нейронной сети позволяет на 4 порядка уменьшить время расчета некоторых характеристик ЛУ.

Проведена калибровка модели противовирусного иммунного ответа Марчука–Петрова при инфекции SARS-CoV-2. Для калибровки использовались опубликованные данные кинетики вирусной нагрузки в носоглотке инфицированных добровольцев и данные о диапазоне значений концентрации интерферона, антител и цитотоксических лимфоцитов в крови. Определены параметры, оказывающие наибольшее влияние на разные стадии развития инфекции.

Отличительным признаком хронических вирусных инфекций и онкологических заболеваний являются нарушения работы иммунных механизмов, в частности истощение T-лимфоцитов. Предложена модель для исследования параметров регуляции 4 субпопуляций истощенных Т-лимфоцитов, баланс деления и дифференцировки которых поддерживается за счет взаимодействия с дендритными клетками SIRPa⁺ PD-L1⁺ DC и XCR⁺1 DC. Оценены параметры модели для исследования влияния терапии (например, aPD-L1) на процессы поддержания гомеостаза истощенных клеток.