ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-2-КАРБОКСАМИДА: СИНТЕЗ И ОЦЕНКА ИХ ПОТЕНЦИАЛА КАК ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛО-БЕТА-ЛАКТАМАЗ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Устойчивость бактерий к β-лактамным антибиотикам является одной из ключевых проблем мирового здравоохранения. Основным механизмом, лежащим в основе антибиотикорезистентности, является продуцирование патогенными микроорганизмами β-лактамаз. Эти ферменты разделены на четыре класса (A–D), при этом наибольшую угрозу представляют металло-β-лактамазы класса B, особенно семейство Нью-Дели металло-β-лактамаз (NDM). Эти цинк-зависимые ферменты способны инактивировать практически все β-лактамные антибиотики, и на сегодняшний день для данного класса не существует клинически одобренных ингибиторов. Ранее было показано, что некоторые производные индол-2-карбоновой кислоты, гидроксамовых кислот и глицина могут ингибировать NDM-1 за счет взаимодействия с ионами Zn2+ и аминокислотными остатками в активном центре фермента. Однако антибактериальный потенциал указанных соединений на основе индол-2-карбоксамида в качестве ингибиторов металло-β-лактамаз до сих пор не исследован. В рамках поиска новых кандидатов для создания специфических ингибиторов металло-β-лактамаз был модифицирован известный ингибитор NDM-1 на основе индол-2-карбоновой кислоты с целью получения ранее не описанных аналогов – индол-2-карбоксамидов, производных гидроксамовой кислоты, глицина и иминодиуксусной кислоты. Для этого была адаптирована методика, основанная на использовании конденсирующего агента PyBOP. Полученные соединения ингибируют NDM-1 в микромолярном диапазоне концентраций (IC50 = 20–60 µM), что подчеркивает значимую роль заместителя во 2-м положении в связывании с активным центром фермента. Было показано, что модификация карбоксильной группы во 2-м положении индольного цикла функциональными фрагментами, обладающими собственной ингибирующей активностью, приводит к снижению активности исходного производного индол-2-карбоновой кислоты.

Об авторах

П. Циуляну

Российский химико-технологический университет им Д.И. Менделеева

Москва, Россия

И. В. Иванов

Российский химико-технологический университет им Д.И. Менделеева; Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе

Москва, Россия; Москва, Россия

С. Е. Соловьёва

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе

Москва, Россия

И. П. Андреева

Московский государственный университет им М.В. Ломоносова, химический факультет

Москва, Россия

В. Г. Григоренко

Московский государственный университет им М.В. Ломоносова, химический факультет

Москва, Россия

А. М. Егоров

Московский государственный университет им М.В. Ломоносова, химический факультет

Москва, Россия

А. Е. Щекотихин

Российский химико-технологический университет им Д.И. Менделеева; Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе

Email: shchekotikhin@mail.ru
Москва, Россия; Москва, Россия

Список литературы

  1. Van Boeckel T.P., Gandra S., Ashok A., Caudron Q., Grenfell B.T., Levin S.A., Laxminarayan R. Lancet Infect. Dis. 2014, 14, 742–750. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70780-7
  2. Ольсуфьева Е.Н., Щекотихин А.Е. Изв. РАН. Сер. хим. 2024, 73, 3523–3566. https://doi.org/10.1007/s11172-024-4466-5
  3. Ambler R.P. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980, 289, 321–331. https://doi.org/10.1098/rstb.1980.0049
  4. Marques D. de A.V., Machado S.E.F., Ebinuma V.C.S., Duarte C. de A.L., Converti A., Porto, A.L.F. Antibiotics. 2018, 7, 61. https://doi.org/10.3390/antibiotics7030061
  5. Linciano P., Cendron L., Gianquinto E., Spyrakis F., Tondi D. ACS Infect. Dis. 2019, 5, 9–34. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.8b00247
  6. Yong D., Toleman M.A., Giske C.G., Cho H.S., Sundman K., Lee K., Walsh T.R. Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53, 5046–5054. https://doi.org/10.1128/AAC.00774-09
  7. Dortet L., Poirel L., Nordmann P. BioMed. Res. Int. 2014, 2014, 1–12. https://doi.org/10.1155/2014/249856
  8. Bahr G., Vitor-Horen L., Bethel C.R., Bonomo R.A., González L.J., Vila A.J. Antimicrob Agents Chemother. 2018, 62, e01849-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01849-17
  9. Bhattacharjee A., Upadhyay S., Sen M. Recent Advances in Microbiology. Ed. S. P. Tiwari. Nova Science Publisher. 2013, 1, 101–124.
  10. Rolain J.M., Parola P., Cornaglia G. Clin. Microbiol. Infect. 2010, 16, 1699–1701. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03385.x
  11. Shkuratova T.S., Grigorenko V.G., Andreeva I.P., Litvinova V.A., Grammatikova N.E., Tikhomirov A.S., Egorov A.M., Shchekotikhin A.E. New derivatives of dipicolinic acid as metallo-β-lactamase NDM-1 inhibitors. Med. Chem. Res. 2025, 34, 219–227. https://doi.org/10.1007/s00044-024-03330-z
  12. Чарушин В.Н., Вербицкий Е.В., Чупахин О.Н., Воробьев Д.В., Грибанов П.С., Осипов С.Н., Иванов А.В., Мартыновская С.В., Сагитова Е.Ф., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Ларин А.А., Ферштат Л.Л., Музалевский В.М., Ненайденко В.Г., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф., Филатова Е.А., Беляева К.В., Трофимов Б.А., Балова И.А., Данилкина Н.А., Говди А.И., Тихомиров А.С., Щекотихин А.Е., Новиков М.С., Ростовский Н.В., Хлебников А.Ф., Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Ткаченко И.М., Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Жукова Н.А., Семёнов В.Э., Синяшин О.Г., Борщев О.В., Лупоносов Ю.Н., Пономаренко С.А., Фисюк А.С., Костюченко А.С., Илькин В.Г., Березкина Т.В., Бакулев В.А., Газизов А.С., Загидуллин А.А., Карасик А.А., Кукушкин М.Е., Белоглазкина Е.К., Голанцов Н.Е., Феста А.А., Воскресенский Л.Г., Мошкин В.С., Буев Е.М., Сосновских В.Я., Миронова И.А., Постников П.С., Жданкин В.В., Юсубов М.С., Яременко И.А., Виль В.А., Крылов И.Б., Терентьев А.О., Горбунова Ю.Г., Мартынов А.Г., Цивадзе А.Ю., Стужин П.А., Иванова С.С., Койфман О.И., Буров О.Н., Клецкий М.Е., Курбатов С.В., Яровая О.И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Панова М.А., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Ситдикова А.Р., Щегравина Е.С., Фёдоров А.Ю. Усп. хим. 2024, 93, RCR5125. https://doi.org/10.59761/RCR5125
  13. Brem J., Panduwawala T., Hansen J.U., Hewitt J., Liepins E., Donets P., Espina L., Farley A.J.M., Shubin K., Campillos G.G., Kiuru P., Shishodia S., Krahn D., Leśniak R.K., Schmidt J., Calvopiña, K., Turrientes M.-C., Kavanagh M.E., Lubriks D., Hinchliffe P., Langley G.W., Aboklaish A.F., Eneroth A., Backlund M., Baran A.G., Nielsen E.I., Speake M., Kuka J., Robinson J., Grinberga S., Robinson L., McDonough M.A., Rydzik A.M., Leissing T.M., Jimenez-Castella-nos J.C., Avison M.B., Da Silva Pinto S., Pannifer A.D., Martjuga M., Widlake E., Priede M., Hopkins Navratilova I., Gniadkowski M., Belfrage A.K., Brandt P., Yli-Kauhaluoma J., Bacque E., Page M.G.P., Björkling F., Tyrrell J.M., Spencer J., Lang P.A., Baranczewski P., Cantón R., McElroy S.P., Jones P.S., Baquero F., Suna E., Morrison A., Walsh T.R., Schofield C.J. Nat. Chem. 2022, 14, 15–24. https://doi.org/10.1038/s41557-021-00831-x
  14. Wade N., Tehrani D.K.H.M.E., Brüchle N.C., Haren D.M.J. van, Mashayekhi D.V., Martin P.N.I. ChemMedChem. 2021, 16, 1651. https://doi.org/10.1002/cmdc.202100042
  15. Huckleby A.E., Saul J.G., Shin H., Desmarais S., Bokka A., Jeon J., Kim S.-K. IJMS. 2022, 23, 9163. https://doi.org/10.3390/ijms23169163
  16. Chen A.Y., Thomas C.A., Thomas P.W., Yang K., Cheng Z., Fast W., Crowder M.W., Cohen S.M. ChemMedChem. 2020, 15, 1272–1282. https://doi.org/10.1002/cmdc.202000123
  17. Brem J., Rydzik A.M., McDonough M.A., Schofield C.J., Morrison A., Hewitt J., Pannifer A., Jones P. WO2017093727A1, 2017.
  18. Tiuleanu P., Marenin I., Shchekotikhin A. Integrare prin cercetare și inovare.: Științe exacte și ale naturii. Ed. G. Stepanov. Chisinau: CEP USM. 2024, 659–665.
  19. Bebrone C., Moali C., Mahy F., Rival S., Docquier J.D., Rossolini G.M., Fastrez J., Pratt R.F., Frère J.-M., Galleni M. Antimicrob Agents Chemother. 2001, 45, 1868–1871. https://doi.org/10.1128/AAC.45.6.1868-1871.2001
  20. Григоренко В.Г., Рубцова М.Ю., Филатова Е.В., Андреева И.П., Мистрюкова Е.А., Егоров А.М. Вестн. МГУ. 2016, 71, 104–109. https://doi.org/10.3103/S0027131416020048

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).