Method of synthesis of 4-substituted 3-nitrophenyl carbonyls from benzyl alcohols

Толық мәтін

ВВЕДЕНИЕ

Использование фотолабильных защитных групп значительно упростило управление реакционной способностью нуклеозидов и аминокислот в процессе синтеза биополимеров (РНК, ДНК, белков) на подложке. Это делает возможным применение методов фотолитографии для формирования биосенсорных материалов. Внедрение фотолитографического подхода в процесс создания биочипов (ДНК-, РНК-чипы) позволило упростить технологию и обеспечить возможность кастомизации микроструктуры устройств [1].

Особым образом следует отметить использование безмасочной фотолитографии для формирования биочипов. Данный метод позволяет создавать микроустройства с использованием простого оборудования, но имеет высокие требования к фотохимическим свойствам используемых защитных групп. Они должны обладать хорошей способностью к поглощению ультрафиолетового излучения и обеспечивать высокий квантовый выход в реакциях фотодепротекции. Вместе с этим синтез защитных групп должен осуществляться просто и из доступных материалов. В наибольшей степени для реализации этой задачи подходят производные 2-(2-нитрофенил)пропилоксикарбонила (NPPOC-группы). Так с использованием фотолабильной защитной группы на основе (3-этил-4-нитрофенил)фенилкетона (BzNPPOC) был разработан метод синтеза ДНК-чипа высокой плотности [2].

Значительной сложностью синтеза фотозащитных групп этого класса является формирование ароматического ядра с нужным расположением заместителей. В литературе описан метод получения (3-этил-4-нитрофенил)фенилкетона и фотолабильной защитной группы (BzNPPOCCl) на его основе из цианистого бензила и орто-нитроэтилбензола (схема 1). Несмотря на высокий выход промежуточных соединений в данной схеме синтеза, использование ее для наработки граммовых количеств фотолабильной защитной группы осложнено низким выходом процесса конверсии оксима 1а в нитропроизводное 2a [3].

 

Схема 1

 

Основными требованиями к структуре ароматического ядра фотолабильной защитной группы являются расположение нитрогруппы в орто-положении по отношению к алкильному фрагменту для обеспечения возможности формирования бирадикала при фотовозбуждении (схема 2) и расположение карбонильного фрагмента в пара-положении по отношению к нитрогруппе или алкильному фрагменту [4]. Таким образом, для формирования фотолабильных защитных групп класса NPPOC, схожих по строению с BzNPPOC, могут быть использованы 4-замещенные 3-нитрофенилкарбонилы (схема 2).

 

Схема 2

 

В литературе описаны 2 основных подхода к синтезу 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов: окисление нитропроизводных соответствующих бензиловых спиртов (схема 3, подход I) и нитрование 4-замещенных фенилкарбонилов (схема 3, подход II).

 

Схема 3

 

Значительными недостатками обоих подходов являются необходимость осуществления предварительного синтеза промежуточных соединений и сложность выделения целевого продукта (таблица).

 

Таблица. Влияние условий синтеза на выход 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов при использовании подходов I и II

Подход	Заместитель X	Использованные реагенты, реакция	Выход, %
I	Cl	Al(Oi-Pr)3/i-PrOH, окисление	71 [5]
		Хлорхромат N-метилморфолина, окисление	98 [6]
	CH3	MnO2, окисление	78 [7]
II	Cl	KNO3/H2SO4, нитрование	97 [8]
	CH3		55 [9]
	Br	NaNO3/H2SO4, нитрование	96 [10]

 

(4-Метил-3-нитрофенил)фенилкетон 2e получен в результате безлигандной палладий-катализируемой реакции между арилборной кислотой 1e и бензоилхлоридом (схема 4).

 

Схема 4

 

Очевидными недостатками метода являются необходимость предварительного синтеза 4-метил-3-нитрофенилборной кислоты и использование дорогого палладиевого катализатора [11].

Возможность использования соединений 2b–e в синтезе фотолабильных защитных групп подразумевает необходимость разработки простого и эффективного метода получения этих структур из коммерчески доступных соединений. Целью работы является разработка одностадийного препаративного метода синтеза 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов из соответствующих 4-замещенных бензиловых спиртов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для осуществления конверсии спиртовых групп в карбонильные часто используют соединения переходных металлов в высоких степенях окисления. Наиболее известными реагентами для этого являются соединения Cr(VI), Mn(IV), Mn(VII). Сложность использования этих реагентов заключается в низкой хемоселективности реакции вследствие возможности окисления спиртовой группы до карбоксильной и способности атомов переходных элементов к координации молекул органических соединений, в том числе продуктов реакции – альдегидов и кетонов, что значительно усложняет процесс выделения целевого соединения.

Обработкой 4-замещенных бензиловых спиртов 1b–d смесью концентрированных растворов азотной и серной кислот в мольном соотношении 1 : 10 : 10 при температуре 23°С в течение 1 ч удалось получить соответствующие 4-замещенные 3-нитрофенилкарбонилы 2b–d с хорошим выходом (схема 5).

 

Схема 5

 

Образование 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов в условиях реакции может быть объяснено протеканием тандемного процесса окисления и нитрования бензиловых спиртов. В литературе описано окисление гидроксиметильной группы бензиловых спиртов под действием азотной кислоты (схема 6, стадия 1) [12]. Окисляющим агентом в данном процессе является оксид азота(IV). Его молекулой осуществляется атака атома водорода гидроксиметильной группы, формируется радикал бензильного типа. Затем происходит присоединение второй молекулы оксида азота(IV) – амбидентного радикала, приводящее к образованию промежуточного нитропроизводного или бензилнитрита, способных взаимно превращаться друг в друга. Перегруппировка продукта сочетания бензильного радикала с молекулой оксида азота(IV) приводит к формированию карбонильной функциональной группы. Особым образом следует отметить высокую скорость и хемоселективность процесса.

 

Схема 6

 

На следующем этапе происходит нитрование сформированного in situ 4-замещенного фенилкарбонила (схема 6, стадия 2). Быстрое протекание процесса окисления гидроксиметильной группы в карбонильную на предыдущей стадии создает согласованную ориентацию заместителей для осуществления региоселективного процесса электрофильного замещения в ароматической системе. Нитрогруппа вводится в мета-положение по отношению к карбонильной группе (мезомерный акцептор) и в орто-положение по отношению к заместителю Х (мезомерный донор).

Обработка незамещенного бензилового спирта 1f, 4-гидроксибензилового спирта 1g и 4-аминобензилового спирта 1h смесью азотной и серной кислот не привела к образованию соответствующих 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов (схема 7).

 

Схема 7

 

Окисление гидроксиметильной группы бензилового спирта 1f происходит по свободнорадикальному механизму, скорость-лимитирующей стадией которого является процесс взаимодействия бензильного радикала с молекулой оксида азота(IV). Для эффективного протекания этого процесса необходимо формирование устойчивого бензильного радикала на этом этапе взаимодействия. В структуре бензилового спирта 1f нет заместителей, способных увеличивать стабильность соответствующего бензильного радикала. В случае 4-гидроксибензилового спирта 1g происходит формирование нереакционноспособных хиноидных структур. При обработке 4-аминобензилового спирта 1h смесью кислот происходит протонирование аминогруппы в условиях реакции. Формирование индуктивного акцептора в пара-положении по отношению к гидроксиметильной группе приводит к дестабилизации соответствующего бензильного радикала, образование карбонильного производного не происходит.

С целью оценки реакционной способности вторичных бензиловых спиртов в тандемном превращении была произведена обработка (пара-толил)фенилметанола 1i концентрированным раствором азотной кислоты при 0℃ в течение 1 ч при мольном соотношении бензиловый спирт–HNO₃ 1 : 10. Был получен (4-метил-3-нитрофенил)фенилкетон 2e (схема 8). Использование смеси концентрированных растворов азотной и серной кислот в случае субстрата 1i не привело к формированию соответствующего 4-замещенного 3-нитрофенилкарбонила. Это может быть объяснено высокой реакционной способностью 4-моноалкилзамещенных дифенилметанолов в процессе нитрования. При обработке соединения 1i нитрующей смесью происходит образование нитропроизводных, не вступающих в реакцию окисления (схема 8).

 

Схема 8

 

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Бензиловый спирт (99%), 4-бромбензиловый спирт (99%), 4-хлорбензиловый спирт (99%), 4-метилбензиловый спирт (99%), 4-гидроксибензиловый спирт (99 %), 4-аминобензиловый спирт (99%) производства Alfa Aesar использовали без дополнительной очистки. (пара-Толил)фенилметанол (97%) производства Sigma Aldrich был использован без дополнительной очистки.

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре Bruker AVANCE-500 (Германия) Химические сдвиги ¹H измерены от внутреннего стандарта SiMe₄, растворитель CDCl₃. ИК спектры получены на спектрометре Nicolet 6700 (США) с использованием приставки НПВО с кристаллом алмаза в диапазоне 400–4000 см^–1. Элементный анализ выполнен на автоматическом анализаторе Perkin Elmer CHN PE 2400 (США).

Соединения 2b–d. Общая методика. Смесь 7 мл (97 ммоль) концентрированной азотной кислоты (63%), 5 мл (97 ммоль) концентрированной серной кислоты (98%) и 9.7 ммоль бензилового спирта перемешивали 1 ч при температуре 23°C. Затем реакционную массу обрабатывали льдом, осадок отфильтровывали и сушили в вакуум-эксикаторе над оксидом фосфора до постоянной массы.

4-Хлор-3-нитробензальдегид (2b). Выход 1.60 г (89%, белые кристаллы, Т_пл=62°С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.76 д (1Н_аром, J 8.28 Гц), 8.04 д.д (1Н_аром, J 1.93, 8.25 Гц), 8.37 д (1Н_аром, J 1.95 Гц), 10.04 с (1Н, COH). Найдено, %: С 45.33; H 2.16; N 7.55; Cl 19.12. C₇H₄ClNO₃. Вычислено, %: С 45.31; H 2.17; N 7.55; Cl 19.10.

4-Бром-3-нитробензальдегид (2c). Выход 2.03 г (91%, белые кристаллы, Т_пл=103°С). ИК спектр, ν, см^–1: 646, 1035 (C–Br); 1471, 1535 (NO₂); 1564, 1595, 1693 (C–C); 2859, 3043, 3092 (C–H, COH); 3071 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.95 м (2Н_аром), 8.32 д (1Н_аром, J 1.72), 10.04 с (1Н, COH). Найдено, %: С 36.59; H 1.74; N 6.10; Br 34.77. C₇H₄BrNO₃. Вычислено, %: С 36.55; H 1.75; N 6.09; Br 34.74.

4-Метил-3-нитробензальдегид (2d). Выход 1.22 г (76%, белые кристаллы, Т_пл=43°С). ИК спектр, ν, см^–1: 1484, 1519 (NO₂); 1564, 1617, 1704 (C–C); 2851, 2995, 3084 (C–H, COH); 3383 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.71 с (3Н, CH₃), 7.55 д (1Н, J 7.85 Гц), 8.03 д.д (1Н_аром, J 1.60, 7.82 Гц), 8.46 д (1Н_аром, J 1.52 Гц), 10.05 с (1Н, COH). Найдено, %: С 58.20; H 4.28; N 8.49. C₈H₇NO₃. Вычислено, %: С 58.18; H 4.27; N 8.48.

(4-Метил-3-нитрофенил)фенилкетон (2e). Смесь 7 мл азотной кислоты концентрацией 63 масс. % (97 ммоль) и раствора 1 г (пара-толил)фенилметанола в 1 мл дихлорметана перемешивали 1 ч при температуре 0°С. Затем реакционную массу обрабатывали льдом, осадок отфильтровывали и сушили в вакуум-эксикаторе над оксидом фосфора до постоянной массы. Выход 1.90 г (81%). ИК спектр, ν, см^–1: 1446, 1532 (NO₂); 1575, 1604, 1651, 1704 (C–C); 3210, 3291 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.45 с (3Н, CH₃); 7.27 м (2Н_аром); 7.46 м (1Н_аром); 7.56 м (1Н_аром); 7.72 м (2Н_аром); 7.78 м (2Н_аром). Найдено, %: С 69.71; H 4.60; N 5.80. C₁₄H₁₁NO₃. Вычислено, %: С 69.70; H 4.60; N 5.81.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан одностадийный метод синтеза 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов из бензиловых спиртов, позволяющий получать целевые соединения с хорошим выходом в мягких условиях без использования сложных процедур выделения. Основным требованием к структуре субстрата превращения является наличие в пара-положении по отношению к гидроксиметильной группе мезомерного донора. Это необходимо для стабилизации бензильного радикала, являющегося интермедиатом в процессе окисления.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 24-26-00162)

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

Авторлар туралы

Daniil Kazantsev

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-8648-3395
Ресей, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108

Alexander Denisov

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Ural Federal University

Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4715-8284

Ural Federal University, The Institute of Natural Sciences and Mathematics

Ресей, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108; Kuibysheva st., 48, Yekaterinburg, 620026

Alexander Pestov

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Ural Federal University

Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4270-3041

Ural Federal University, The Institute of Natural Sciences and Mathematics

Ресей, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108; Kuibysheva st., 48, Yekaterinburg, 620026

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар