Method of synthesis of 4-substituted 3-nitrophenyl carbonyls from benzyl alcohols

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Использование фотолабильных защитных групп значительно упростило управление реакционной способностью нуклеозидов и аминокислот в процессе синтеза биополимеров (РНК, ДНК, белков) на подложке. Это делает возможным применение методов фотолитографии для формирования биосенсорных материалов. Внедрение фотолитографического подхода в процесс создания биочипов (ДНК-, РНК-чипы) позволило упростить технологию и обеспечить возможность кастомизации микроструктуры устройств [1].

Особым образом следует отметить использование безмасочной фотолитографии для формирования биочипов. Данный метод позволяет создавать микроустройства с использованием простого оборудования, но имеет высокие требования к фотохимическим свойствам используемых защитных групп. Они должны обладать хорошей способностью к поглощению ультрафиолетового излучения и обеспечивать высокий квантовый выход в реакциях фотодепротекции. Вместе с этим синтез защитных групп должен осуществляться просто и из доступных материалов. В наибольшей степени для реализации этой задачи подходят производные 2-(2-нитрофенил)пропилоксикарбонила (NPPOC-группы). Так с использованием фотолабильной защитной группы на основе (3-этил-4-нитрофенил)фенилкетона (BzNPPOC) был разработан метод синтеза ДНК-чипа высокой плотности [2].

Значительной сложностью синтеза фотозащитных групп этого класса является формирование ароматического ядра с нужным расположением заместителей. В литературе описан метод получения (3-этил-4-нитрофенил)фенилкетона и фотолабильной защитной группы (BzNPPOCCl) на его основе из цианистого бензила и орто-нитроэтилбензола (схема 1). Несмотря на высокий выход промежуточных соединений в данной схеме синтеза, использование ее для наработки граммовых количеств фотолабильной защитной группы осложнено низким выходом процесса конверсии оксима 1а в нитропроизводное 2a [3].

 

Схема 1

 

Основными требованиями к структуре ароматического ядра фотолабильной защитной группы являются расположение нитрогруппы в орто-положении по отношению к алкильному фрагменту для обеспечения возможности формирования бирадикала при фотовозбуждении (схема 2) и расположение карбонильного фрагмента в пара-положении по отношению к нитрогруппе или алкильному фрагменту [4]. Таким образом, для формирования фотолабильных защитных групп класса NPPOC, схожих по строению с BzNPPOC, могут быть использованы 4-замещенные 3-нитрофенилкарбонилы (схема 2).

 

Схема 2

 

В литературе описаны 2 основных подхода к синтезу 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов: окисление нитропроизводных соответствующих бензиловых спиртов (схема 3, подход I) и нитрование 4-замещенных фенилкарбонилов (схема 3, подход II).

 

Схема 3

 

Значительными недостатками обоих подходов являются необходимость осуществления предварительного синтеза промежуточных соединений и сложность выделения целевого продукта (таблица).

 

Таблица. Влияние условий синтеза на выход 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов при использовании подходов I и II

Подход	Заместитель X	Использованные реагенты, реакция	Выход, %
I	Cl	Al(Oi-Pr)3/i-PrOH, окисление	71 [5]
		Хлорхромат N-метилморфолина, окисление	98 [6]
	CH3	MnO2, окисление	78 [7]
II	Cl	KNO3/H2SO4, нитрование	97 [8]
	CH3		55 [9]
	Br	NaNO3/H2SO4, нитрование	96 [10]

 

(4-Метил-3-нитрофенил)фенилкетон 2e получен в результате безлигандной палладий-катализируемой реакции между арилборной кислотой 1e и бензоилхлоридом (схема 4).

 

Схема 4

 

Очевидными недостатками метода являются необходимость предварительного синтеза 4-метил-3-нитрофенилборной кислоты и использование дорогого палладиевого катализатора [11].

Возможность использования соединений 2b–e в синтезе фотолабильных защитных групп подразумевает необходимость разработки простого и эффективного метода получения этих структур из коммерчески доступных соединений. Целью работы является разработка одностадийного препаративного метода синтеза 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов из соответствующих 4-замещенных бензиловых спиртов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для осуществления конверсии спиртовых групп в карбонильные часто используют соединения переходных металлов в высоких степенях окисления. Наиболее известными реагентами для этого являются соединения Cr(VI), Mn(IV), Mn(VII). Сложность использования этих реагентов заключается в низкой хемоселективности реакции вследствие возможности окисления спиртовой группы до карбоксильной и способности атомов переходных элементов к координации молекул органических соединений, в том числе продуктов реакции – альдегидов и кетонов, что значительно усложняет процесс выделения целевого соединения.

Обработкой 4-замещенных бензиловых спиртов 1b–d смесью концентрированных растворов азотной и серной кислот в мольном соотношении 1 : 10 : 10 при температуре 23°С в течение 1 ч удалось получить соответствующие 4-замещенные 3-нитрофенилкарбонилы 2b–d с хорошим выходом (схема 5).

 

Схема 5

 

Образование 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов в условиях реакции может быть объяснено протеканием тандемного процесса окисления и нитрования бензиловых спиртов. В литературе описано окисление гидроксиметильной группы бензиловых спиртов под действием азотной кислоты (схема 6, стадия 1) [12]. Окисляющим агентом в данном процессе является оксид азота(IV). Его молекулой осуществляется атака атома водорода гидроксиметильной группы, формируется радикал бензильного типа. Затем происходит присоединение второй молекулы оксида азота(IV) – амбидентного радикала, приводящее к образованию промежуточного нитропроизводного или бензилнитрита, способных взаимно превращаться друг в друга. Перегруппировка продукта сочетания бензильного радикала с молекулой оксида азота(IV) приводит к формированию карбонильной функциональной группы. Особым образом следует отметить высокую скорость и хемоселективность процесса.

 

Схема 6

 

На следующем этапе происходит нитрование сформированного in situ 4-замещенного фенилкарбонила (схема 6, стадия 2). Быстрое протекание процесса окисления гидроксиметильной группы в карбонильную на предыдущей стадии создает согласованную ориентацию заместителей для осуществления региоселективного процесса электрофильного замещения в ароматической системе. Нитрогруппа вводится в мета-положение по отношению к карбонильной группе (мезомерный акцептор) и в орто-положение по отношению к заместителю Х (мезомерный донор).

Обработка незамещенного бензилового спирта 1f, 4-гидроксибензилового спирта 1g и 4-аминобензилового спирта 1h смесью азотной и серной кислот не привела к образованию соответствующих 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов (схема 7).

 

Схема 7

 

Окисление гидроксиметильной группы бензилового спирта 1f происходит по свободнорадикальному механизму, скорость-лимитирующей стадией которого является процесс взаимодействия бензильного радикала с молекулой оксида азота(IV). Для эффективного протекания этого процесса необходимо формирование устойчивого бензильного радикала на этом этапе взаимодействия. В структуре бензилового спирта 1f нет заместителей, способных увеличивать стабильность соответствующего бензильного радикала. В случае 4-гидроксибензилового спирта 1g происходит формирование нереакционноспособных хиноидных структур. При обработке 4-аминобензилового спирта 1h смесью кислот происходит протонирование аминогруппы в условиях реакции. Формирование индуктивного акцептора в пара-положении по отношению к гидроксиметильной группе приводит к дестабилизации соответствующего бензильного радикала, образование карбонильного производного не происходит.

С целью оценки реакционной способности вторичных бензиловых спиртов в тандемном превращении была произведена обработка (пара-толил)фенилметанола 1i концентрированным раствором азотной кислоты при 0℃ в течение 1 ч при мольном соотношении бензиловый спирт–HNO₃ 1 : 10. Был получен (4-метил-3-нитрофенил)фенилкетон 2e (схема 8). Использование смеси концентрированных растворов азотной и серной кислот в случае субстрата 1i не привело к формированию соответствующего 4-замещенного 3-нитрофенилкарбонила. Это может быть объяснено высокой реакционной способностью 4-моноалкилзамещенных дифенилметанолов в процессе нитрования. При обработке соединения 1i нитрующей смесью происходит образование нитропроизводных, не вступающих в реакцию окисления (схема 8).

 

Схема 8

 

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Бензиловый спирт (99%), 4-бромбензиловый спирт (99%), 4-хлорбензиловый спирт (99%), 4-метилбензиловый спирт (99%), 4-гидроксибензиловый спирт (99 %), 4-аминобензиловый спирт (99%) производства Alfa Aesar использовали без дополнительной очистки. (пара-Толил)фенилметанол (97%) производства Sigma Aldrich был использован без дополнительной очистки.

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре Bruker AVANCE-500 (Германия) Химические сдвиги ¹H измерены от внутреннего стандарта SiMe₄, растворитель CDCl₃. ИК спектры получены на спектрометре Nicolet 6700 (США) с использованием приставки НПВО с кристаллом алмаза в диапазоне 400–4000 см^–1. Элементный анализ выполнен на автоматическом анализаторе Perkin Elmer CHN PE 2400 (США).

Соединения 2b–d. Общая методика. Смесь 7 мл (97 ммоль) концентрированной азотной кислоты (63%), 5 мл (97 ммоль) концентрированной серной кислоты (98%) и 9.7 ммоль бензилового спирта перемешивали 1 ч при температуре 23°C. Затем реакционную массу обрабатывали льдом, осадок отфильтровывали и сушили в вакуум-эксикаторе над оксидом фосфора до постоянной массы.

4-Хлор-3-нитробензальдегид (2b). Выход 1.60 г (89%, белые кристаллы, Т_пл=62°С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.76 д (1Н_аром, J 8.28 Гц), 8.04 д.д (1Н_аром, J 1.93, 8.25 Гц), 8.37 д (1Н_аром, J 1.95 Гц), 10.04 с (1Н, COH). Найдено, %: С 45.33; H 2.16; N 7.55; Cl 19.12. C₇H₄ClNO₃. Вычислено, %: С 45.31; H 2.17; N 7.55; Cl 19.10.

4-Бром-3-нитробензальдегид (2c). Выход 2.03 г (91%, белые кристаллы, Т_пл=103°С). ИК спектр, ν, см^–1: 646, 1035 (C–Br); 1471, 1535 (NO₂); 1564, 1595, 1693 (C–C); 2859, 3043, 3092 (C–H, COH); 3071 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.95 м (2Н_аром), 8.32 д (1Н_аром, J 1.72), 10.04 с (1Н, COH). Найдено, %: С 36.59; H 1.74; N 6.10; Br 34.77. C₇H₄BrNO₃. Вычислено, %: С 36.55; H 1.75; N 6.09; Br 34.74.

4-Метил-3-нитробензальдегид (2d). Выход 1.22 г (76%, белые кристаллы, Т_пл=43°С). ИК спектр, ν, см^–1: 1484, 1519 (NO₂); 1564, 1617, 1704 (C–C); 2851, 2995, 3084 (C–H, COH); 3383 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.71 с (3Н, CH₃), 7.55 д (1Н, J 7.85 Гц), 8.03 д.д (1Н_аром, J 1.60, 7.82 Гц), 8.46 д (1Н_аром, J 1.52 Гц), 10.05 с (1Н, COH). Найдено, %: С 58.20; H 4.28; N 8.49. C₈H₇NO₃. Вычислено, %: С 58.18; H 4.27; N 8.48.

(4-Метил-3-нитрофенил)фенилкетон (2e). Смесь 7 мл азотной кислоты концентрацией 63 масс. % (97 ммоль) и раствора 1 г (пара-толил)фенилметанола в 1 мл дихлорметана перемешивали 1 ч при температуре 0°С. Затем реакционную массу обрабатывали льдом, осадок отфильтровывали и сушили в вакуум-эксикаторе над оксидом фосфора до постоянной массы. Выход 1.90 г (81%). ИК спектр, ν, см^–1: 1446, 1532 (NO₂); 1575, 1604, 1651, 1704 (C–C); 3210, 3291 (C–H_аром). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.45 с (3Н, CH₃); 7.27 м (2Н_аром); 7.46 м (1Н_аром); 7.56 м (1Н_аром); 7.72 м (2Н_аром); 7.78 м (2Н_аром). Найдено, %: С 69.71; H 4.60; N 5.80. C₁₄H₁₁NO₃. Вычислено, %: С 69.70; H 4.60; N 5.81.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан одностадийный метод синтеза 4-замещенных 3-нитрофенилкарбонилов из бензиловых спиртов, позволяющий получать целевые соединения с хорошим выходом в мягких условиях без использования сложных процедур выделения. Основным требованием к структуре субстрата превращения является наличие в пара-положении по отношению к гидроксиметильной группе мезомерного донора. Это необходимо для стабилизации бензильного радикала, являющегося интермедиатом в процессе окисления.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 24-26-00162)

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

作者简介

Daniil Kazantsev

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

编辑信件的主要联系方式.
Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-8648-3395
俄罗斯联邦, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108

Alexander Denisov

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Ural Federal University

Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4715-8284

Ural Federal University, The Institute of Natural Sciences and Mathematics

俄罗斯联邦, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108; Kuibysheva st., 48, Yekaterinburg, 620026

Alexander Pestov

I.Ya. Postovsky Insititute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Ural Federal University

Email: daniil_kazantsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4270-3041

Ural Federal University, The Institute of Natural Sciences and Mathematics

俄罗斯联邦, Sofya Kovalevskaya st., 22/20, Yekaterinburg, 620108; Kuibysheva st., 48, Yekaterinburg, 620026

参考

补充文件