Membrane and Cell BiologyMembrane and Cell BiologyБиологические мембраны0233-47553034-5219The Russian Academy of Sciences36224010.7868/S3034521925060068ArticlesСТАТЬИResearch ArticleAntioxidant Mito-TEMPO Partially Prevents Rat Soleus Muscle Atrophy after 7 Days of Functional UnloadingАНТИОКСИДАНТ Mito-TEMPO ЧАСТИЧНО ПРЕДОТВРАЩАЕТ АТРОФИЮ КАМБАЛОВИДНОЙ МЫШЦЫ КРЫСЫ ПОСЛЕ 7 СУТОК ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИSidorenkoD. A.СидоренкоД. А.darya.si.00@mail.ruLvovaI. D.ЛьвоваИ. Д.-ShenkmanB. S.ШенкманБ. С.-SharloK. A.ШарлоК. А.-Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of SciencesИнститут медико-биологических проблем РАН15122025426VOL 42, NO6 (2025)ТОМ 42, №6 (2025)25122025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.rcsi.science/0233-4755/article/view/362240

Functional unloading of skeletal muscles is observed during spaceflight, prolonged bed rest, or limb immobilization. In this case, skeletal muscle atrophy develops, which is a serious consequence for health and a noticeable decrease in quality of life. In addition, during functional unloading, mitochondrial dysfunction is observed and the release of reactive oxygen species (ROS) by mitochondria increases. It is known that some antioxidants can reduce the manifestation of atrophy during functional unloading. We hypothesized that the mitochondrial-specific antioxidant Mito-TEMPO would block the accumulation of mitochondrial ROS, which would lead to the prevention of an increase in ubiquitin ligase mRNA expression and prevent a decrease in anabolic parameters during 7-day functional unloading, which together could inhibit atrophy development. To test the hypothesis, we used a 7-day rat hindlimb suspension model of functional unloading. In our study, animals treated with Mito-TEMPO during 7-day suspension partially prevented the decrease in soleus muscle fiber cross-sectional area, the increase in the expression of in MuRF-1 and Atrogin mRNA expression, and the decrease in the content of rRNA. In addition, Mito-TEMPO reduced ROS-dependent oxidation of tropomyosin during 7-day suspension in the rat soleus muscle. Thus, the accumulation of mitochondrial ROS in the soleus muscle during 7-day functional unloading affects both protein synthesis and degradation, which is reflected in a decrease in muscle fiber cross-sectional area in the rat soleus muscle.

Функциональная разгрузка скелетных мышц наблюдается во время космического полета, длительного постельного режима или иммобилизации конечности. При этом развивается атрофия скелетных мышц — серьезное последствие для здоровья и ощутимое снижение качества жизни. Кроме того, во время функциональной разгрузки наблюдается дисфункция митохондрий и повышается выброс митохондриями активных форм кислорода (АФК). Известно, что некоторые антиоксиданты способны уменьшать проявление атрофии во время функциональной разгрузки. Мы предположили, что специфический для митохондрий антиоксидант Mito-TEMPO заблокирует накопление митохондриальных АФК, предотвратит рост экспрессии мРНК убиквитинлитаз и снижение анаболических параметров во время 7-суточной функциональной разгрузки, что в совокупности может уменьшить степень атрофии. В нашем исследовании у животных, получавших Mito-TEMPO, во время 7-суточного вывешивания задних конечностей частично предотвращалось уменьшение площади поперечного сечения мышечных волокон m. soleus, рост экспрессии мРНК MuRF-1 и Atrogin, а также снижение содержания рРНК. Кроме того, Mito-TEMPO предотвратил АФК.-зависимое окисление тропомиозина во время 7-суточного вывешивания m. soleus. Таким образом, накопление митохондриальных АФК в камбаловидной мышце во время 7-суточной функциональной разгрузки влияет как на синтез, так и на распад белка, что отражается в уменьшении площади поперечного сечения мышечных волокон в камбаловидной мышце крысы.

muscle functional unloadingskeletal muscleatrophyreactive oxygen species (ROS)m. soleusMito-TEMPOфункциональная разгрузкаскелетные мышцыатрофияАФКкамбаловидная мышцаMito-TEMPOРабота выполнена при поддержке Российского научного фонда (№ 23–75–10048).Morey-Holton E.R., Globus R.K. 2002. Hindlimb unloading rodent model: technical aspects. J. Appl. Physiol. (1985). 92, 1367–1377. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00969.2001Ильин Е.А., Новиков В.Е. 1980. Стенд для моделирования физиологических эффектов невесомости в лабораторных условиях. Косм. биол. мед. 14, 79–80.Tyganov S.A., Mochalova E.P., Belova S.P., Sharlo K.A., Rozhkov S.V., Vilchinskaya N.A., Paramonova I.I., Mirzoev T.M., Shenkman B.S. 2019. Effects of plantar mechanical stimulation on anabolic and catabolic signaling in rat postural muscle under short-term simulated gravitational unloading. Front Physiol. 10, 1252. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01252Rozhkov S.V., Sharlo K.A., Mirzoev T.M., Shenkman B.S. 2021. Temporal changes in the markers of ribosome biogenesis in rat soleus muscle under simulated microgravity. Acta Astronaut. 186, 252–258. https://doi.org/10.3390/ijms2305275Ferrando A.A., Lane H.W., Stuart C.A., Davis-Street J., Wolfe R.R. 1996. Prolonged bed rest decreases skeletal muscle and whole body protein synthesis. Am. J. Physiol. 270, E627–E633. https://doi.org/10.1152/ajpendo.1996.270.4.E627.Mirzoev T.M., Shenkman B.S., Ushakov I.B., Ogneva I.V. 2012. Desmin and α-actinin-2 content in rat soleus muscle in the dynamics of gravitational unloading and subsequent reloading. Dokl. Biochem. Biophys. 444, 144–146. https://doi.org/10.1134/S1607672912030052Ogneva I.V. 2010. Transversal stiffness of fibers and desmin content in leg muscles of rats under gravitational unloading of various durations. J. Appl. Physiol. 109, 1702–1709. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00793.2010Ferreira R., Vitorino R., Neuparth M.J., Appell H.J., Duarte J.A., Amado F. 2009. Proteolysis activation and proteome alterations in murine skeletal muscle submitted to 1 week of hindlimb suspension. Eur. J. Appl. Physiol. 107, 553–563. https://doi.org/10.1007/s00421-009-1151-1Baehr L.M., West D.W.D., Marshall A.G., Marcotte G.R., Baar K., Bodine S.C. 2017. Muscle-specific and age-related changes in protein synthesis and protein degradation in response to hindlimb unloading in rats. J. Appl. Physiol (1985). 122, 1336–1350. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00703.2016Trevino M.B., Zhang X., Standley R.A., Wang M., Han X., Reis F.C.G., Periasamy M., Yu G., Kelly D.P., Goodpaster B.H., Vega R.B., Coen P.M. 2019. Loss of mitochondrial energetics is associated with poor recovery of muscle function but not mass following disuse atrophy. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 317, E899–E910. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00161.2019Appell H.J., Duarte J.A.R., Soares J.M.C. 1997. Supplementation of vitamin E may attenuate skeletal muscle immobilization atrophy. Int. J. Sports Med. 18, 157–160. https://doi.org/10.1055/s-2007-972612Min K., Smuder A.J., Kwon O.S., Kawazis A.N., Szeto H.H., Powers S.K. 2011. Mitochondrial-targeted antioxidants protect skeletal muscle against immobilization-induced muscle atrophy. J. Appl. Physiol. 111, 1459–1466. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00591.2011Lechado i Terradas A., Vitadello M., Traini L., Namuduri A.V., Gastaldello S., Gorza L. 2018. Sarcolemmal loss of active nNOS (Nos1) is an oxidative stress-dependent, early event driving disuse atrophy. J. Pathol. 246, 433–446. https://doi.org/10.1002/path.5149Pfaffl M.W. 2001. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res. 29, E45. https://doi.org/10.1093/nar/29.9.e45Templeton G.H., Sweeney H.L., Timson B.F., Padalino M., Dudenhoeffer G.A. 1988. Changes in fiber composition of soleus muscle during rat hindlimb suspension. J. Appl. Physiol. (1985). 65, 1191–1195. https://doi.org/10.1152/jappl.1988.65.3.1191Thomason D.B., Booth F.W. 1990. Atrophy of the soleus muscle by hindlimb unweighting. J. Appl. Physiol. (1985). 68, 1–12. https://doi.org/10.1152/jappl.1990.68.1.1Vitadello M., Germinario E., Ravara B., Libera L.D., Danieli-Betto D., Gorza L. 2014. Curcumin counteracts loss of force and atrophy of hindlimb unloaded rat soleus by hampering neuronal nitric oxide synthase untethering from sarcolemma. J. Physiol. 592, 2637–2652. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.268672Bodine S.C., Latres E., Baumhueter S., Lai V.K., Nunez L., Clarke B.A., Poueymirou W.T., Panaro F.J., Na E., Dharmarajan K. et al. 2001. Identification of ubiquitin ligases required for skeletal Muscle Atrophy. Science. 294, 1704–1708. https://doi.org/10.1126/science.1065874Stitt T.N., Drujan D., Clarke B.A., Panaro F., Timofeyva Y., Kline W.O., Gonzalez M., Yancopoulos G.D., Glass D.J. 2004. The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol. Cell. 14, 395–403. https://doi.org/10.1016/s1097-2765(04)00211-4Millward D.J., Garlick P.J., James W.P.T., Nnanyelugo D.O., Ryatt J.S. 1973. Relationship between protein synthesis and RNA content in skeletal muscle. Nature. 241, 204–205. https://doi.org/10.1038/241204a0Kimball S.R., Jefferson L.S. 2010. Control of translation initiation through integration of signals generated by hormones, nutrients, and exercise. J. Biol. Chem. 285, 29027. https://doi.org/10.1074/jbc.R110.137208von Walden F., Liu C., Aurigemma N., Nader G.A. 2016. mTOR signaling regulates myotube hypertrophy by modulating protein synthesis, rDNA transcription, and chromatin remodeling. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 311, C663–C672. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00144.2016