Membrane and Cell BiologyMembrane and Cell BiologyБиологические мембраны0233-47553034-5219The Russian Academy of Sciences36223710.7868/S3034521925060027ArticlesСТАТЬИResearch ArticleFunctional Role of Piezo1 Channels in Smooth Muscle Cells of Rat Cerebral Arteries in Normal Conditions and in Chronic Carotid Artery StenosisФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ КАНАЛОВ Piezo1 В ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТКАХ АРТЕРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫСЫ В НОРМЕ И ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ СТЕНОЗЕ СОННЫХ АРТЕРИЙGaynullinaD. KГайнуллинаД. Кdina.gaynullina@gmail.comBorzykhA. AБорзыхA. A-PechkovaM. GПечковаM. Г-BogotskoyK. AБогоцкойK. A-TarasovaO. SТарасоваO. C-State Research Center of the Russian Federation – Institute of Medical and Biological Problems, Russian Academy of SciencesГосударственный научный центр Российской Федерации – Институт медико-биологических проблем РАНLomonosov Moscow State University,Московский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваLomonosov Moscow State University, Medical Research and Educational InstituteМосковский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Медицинский научно-образовательный институ15122025426VOL 42, NO6 (2025)ТОМ 42, №6 (2025)46547425122025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.rcsi.science/0233-4755/article/view/362237

In arterial smooth muscle cells, Piezo1 channels participate in the regulation of vascular tone and remodeling in various diseases. They are non-selective cation channels, the activation of which can lead to depolarization of the smooth muscle cell membrane, the entry of Ca2+ through voltage-gated channels and the development of contraction. This study tested the hypothesis that Piezo1 channels participate in the regulation of smooth muscle cell tone in small cerebral arteries and their functional contribution change in chronic stenosis of the carotid arteries. Rats obtained constrictor clips on both common carotid arteries (reduction in blood flow velocity by at least 70%). After 4 weeks, the middle cerebral artery (MCA) was isolated for wire myography (after removal of endothelium) and quantitative PCR. The basal tone of the MCA was lower in the Stenosis group than in the control, and contractile responses to thromboxane A2 receptor agonist U46619 were not changed. Incubation with Dooku1 (Piezo1 blocker, 30 μM) resulted in a decrease in basal tone and contractile responses to U46619 in the MCA of control rats, but had no such effect in the MCA of the Stenosis group. The mRNA content of Piezo1 and L-type voltage-gated Ca2+ channels (Cav1.2) did not differ between the groups, whereas the mRNA content of T-type voltage-gated Ca2+ channels (Cav3.1) was reduced in the MCA of the Stenosis group compared to the control one. Thus, Piezo1 channels have a pro-contractile effect in the smooth muscle cells of rat cerebral arteries, and we have shown for the first time that such an effect decreases in chronic stenosis of the carotid arteries. The decrease in the pro-contractile effect of Piezo1 in the MCA of the Stenosis rats may be associated with the changes in not the Piezo1 channels themselves, but in the subsequent stages of signal transduction to the contractile apparatus of smooth muscle cells.

В гладкомышечных клетках артерий каналы Piezo1 принимают участие в регуляции сосудистого тонуса и ремоделировании при различных заболеваниях. Они представляют собой неселективные катионные каналы, активация которых может приводить к деполяризации мембраны гладкомышечных клеток, входу Ca2+ через потенциал-управляемые каналы и развитию сокращения. Данная работа была направлена на проверку гипотезы, что каналы Piezo1 участвуют в регуляции тонуса гладкомышечных клеток мелких артерий мозга и их функциональный вклад может изменяться при хроническом стенозе сонных артерий. Крысам на обе общие сонные артерии надевали суживающие клипсы (снижение объемной скорости кровотока не менее чем на 70%). Через 4 недели изолировали среднюю мозговую артерию (СМА) для проведения исследований методами wire myography (после удаления эндотелия) и количественной ПЦР. Уровень базального тонуса СМА был ниже у крыс группы «Стеноз», чем в контроле, сократительные ответы при активации рецепторов тромбоксана А2 веществом U46619 не были изменены. Инкубация с Dooku1 (блокатор Piezo1, 30 мкМ) приводила к уменьшению базального тонуса и сократительных ответов на U46619 в СМА контрольных крыс, но не оказывала такого влияния в СМА крыс группы «Стеноз». Содержание мРНК Piezo1 и потенциал-управляемых Ca2+-каналов L-типа (Cav1.2) не различалось между группами, тогда как содержание мРНК потенциал-управляемых Ca2+-каналов T-типа (Cav3.1) было уменьшенным в СМА группы «Стеноз» по сравнению с контролем. Таким образом, каналы Piezo1 обладают просократительным влиянием в гладкомышечных клетках артерий мозга крысы, и такое влияние уменьшается при хроническом стенозе сонных артерий. Снижение просократительного влияния Piezo1 в СМА крыс группы «Стеноз» может быть связано с развитием изменений на уровне не самих каналов Piezo1, а последующих этапов передачи сигнала к сократительному аппарату гладкомышечных клеток.

middle cerebral arterythromboxane A2myogenic tonePiezo1voltage-gated calcium channelsсредняя мозговая артериятромбоксан А2миогенный тонусPiezo1потенциал-управляемые кальциевые каналыИсследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект № 23-15-00331).Coste B., Mathur J., Schmidt M., Earley T.J., Ranade S., Petrus M.J., Dubin A.E., Patapoutian A. 2010. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science. 330, 7–12. https://doi.org/10.1126/science.1193270Beech D.J., Kalli A.C. 2019. Force sensing by Piezo channels in cardiovascular health and disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 2228–2239. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.313348Nagase T., Nagase M. 2024. Piezo ion channels: Long-sought-after mechanosensors mediating hypertension and hypertensive nephropathy. Hypertens. Res. 47, 2786–2799. https://doi.org/10.1038/s41440-024-01820-6Retailleau K., Duprat F., Arhatte M., Ranade S.S., Peyronnet R., Martins J.R., Jodar M., Moro C., Offermanns S., Feng Y., Demolombe S., Patel A., Honore E. 2015. Piezo1 in smooth muscle cells is involved in hypertension-dependent Arterial remodeling. Cell. Rep. 13, 1161–1171. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.09.072Chen J., Rodriguez M., Miao J., Liao J., Jain P.P., Zhao M., Zhao T., Babicheva A., Wang Z., Parmisano S., Powers R., Matti M., Paquin C., Soroureddin Z., Shyy J.Y.J., Thistlethwaite P.A., Makino A., Wang J., Yuan J.X.J. 2022. Mechanosensitive channel Piezo1 is required for pulmonary artery smooth muscle cell proliferation. Am. J. Physiol. – Lung Cell. Mol. Physiol. 322, L737–L760. https://doi.org/10.1152/ajplung.00447.2021Liao J., Lu W., Chen Y., Duan X., Zhang C., Luo X., Lin Z., Chen J., Liu S., Yan H., Chen Y., Feng H., Zhou D., Chen X., Zhang Z., Yang Q., Liu X., Tang H., Li J., Makino A., Yuan J.X.J., Zhong N., Yang K., Wang J. 2021. Upregulation of Piezo1 (Piezo type mechanosensitive ion channel component 1) enhances the intracellular free calcium in pulmonary arterial smooth muscle cells from idiopathic pulmonary arterial hypertension patients. Hypertension. 77, 1974–1989. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16629Wang Z., Chen J., Babicheva A., Jain P.P., Rodriguez M., Ayon R.J., Ravellette K.S., Wu L., Balistrieri F., Tang H., Wu X., Zhao T., Black S.M., Desai A.A., Garcia J.G.N., Sun X., Shyy J.Y.J., Valdez-Jasso D., Thistlethwaite P.A., Makino A., Wang J., Yuan J.X.J. 2021. Endothelial upregulation of mechanosensitive channel Piezo1 in pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. – Cell. Physiol. 321, C1010–C1027. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00147.2021Szabo L., Balogh N., Tóth A., Angyal Á., Gönczi M., Csiki D.M., Tóth C., Balatoni I., Jeney V., Csernoch L., Dienes B. 2022. The mechanosensitive Piezo1 channels contribute to the arterial medial calcification. Front. Physiol. 13, 1–17. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1037230Zhang F.R., Tang J., Lai Y., Mo S.Q., Lin Z.M., Lei Q.Q., Han C.C., Zhou A.D., Lv X.F., Wang C., Ou J.S., Zhou J.G., Pang R.P. 2025. Smooth muscle cell Piezo1 is essential for phenotypic switch and neointimal hyperplasia. Br. J. Pharmacol. 182, 2031–2048. https://doi.org/10.1111/bph.17436Fei L., Xu M., Wang H., Zhong C., Jiang S., Lichtenberger F.B., Erdogan C., Wang H., Bonk J.S., Lai E.Y., Persson P.B., Kovács R., Zheng Z., Patzak A., Khedkar P.H. 2023. Piezo1 mediates vasodilation induced by acute hyperglycemia in mouse renal arteries and microvessels. Hypertension. 80, 1598–1610. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.20767Lhomme A., Gilbert G., Pele T., Deweirot J., Henrion D., Baudrimont I., Campagnac M., Marthan R., Guibert C., Ducret T., Savineau J.P., Quignard J.F. 2019. Stretch-activated piezo1 channel in endothelial cells relaxes mouse intrapulmonary arteries. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 60, 650–658. https://doi.org/10.1165/rcmb.2018-01970CTykocki N.R., Boerman E.M., Jackson W.F. 2017. Smooth muscle ion channels and regulation of vascular tone in resistance arteries and arterioles. Compr. Physiol. 16, 485–581. https://doi.org/10.1002/cphy.c160011Dossabhoy S., Arya S. 2021. Epidemiology of atherosclerotic carotid artery disease. Semin. Vasc. Surg. 34, 3–9. https://doi.org/10.1053/J.SEMVASCSURG.2021.02.013Holmgren M., Henze A., Wahlin A., Eklund A., Fox A.J., Johansson E. 2024. Phase-contrast magnetic resonance imaging of intracranial and extracranial blood flow in carotid near-occlusion. Neuroradiology. 66, 589–599. https://doi.org/10.1007/s00234-024-03309-yMansour A., Niizuma K., Rashad S., Sumiyoshi A., Ryoke R., Endo H., Endo T., Sato K., Kawashima R., Tominaga T. 2019. A refined model of chronic cerebral hypoperfusion resulting in cognitive impairment and a low mortality rate in rats. J. Neurosurg. 131, 892–902. https://doi.org/10.3171/2018.3.JNS172274Jing Z., Shi C., Zhu L., Xiang Y., Chen P., Xiong Z., Li W., Ruan Y., Huang L. 2015. Chronic cerebral hypoperfusion induces vascular plasticity and hemodynamics but also neuronal degeneration and cognitive impairment. J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 35, 1249–1259. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.55Bhatia P., Kaur G., Singh N. 2021. Ozagrel a thromboxane A2 synthase inhibitor extenuates endothelial dysfunction, oxidative stress and neuroinflammation in rat model of bilateral common carotid artery occlusion induced vascular dementia. Vascular Pharmacol. 137, 106827. https://doi.org/10.1016/J.VPH.2020.106827Mulvany M.J., Halpern W. 1977. Contractile properties of small arterial resistance vessels in spontaneously hypertensive and normotensive rats. Circ. Res. 41, 19–26. https://doi.org/10.1161/01.res.41.1.19Spray S., Johansson S.E., Radziwon-Balicka A., Haanes K.A., Warfvinge K., Poulsen G.K., Kelly P.A.T., Edvinsson L. 2017. Enhanced contractility of intraparenchymal arterioles after global cerebral ischaemia in rat – new insights into the development of delayed cerebral hypoperfusion. Acta Physiol. 220, 417–431. https://doi.org/10.1111/apha.12834Fadyukova O.E., Storozhevykh T.P., Pinelis V.G., Koshelev V.B. 2004. Ischemic and hemorrhagic disturbances in cerebral circulation after contractile responses of the rat middle cerebral artery. Brain Res. 995, 145–149. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2003.09.062Marquez-Martín A., Jiménez-Altayó F., Dantas A.P., Caracuel L., Planas A.M., Vila E. 2012. Middle cerebral artery alterations in a rat chronic hypoperfusion model. J. Appl. Physiol. 112, 511–518. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00998.2011Davis M.J., Earley S., Li Y-S., Chien S. 2023. Vascular mechanotransduction. Physiol. Rev. 103, 1247–1421. https://doi.org/10.1152/physrev.00053.2021Porto Ribeiro T., Barbeau S., Baudrimont I., Vacher P., Freund-Michel V., Cardouat G., Berger P., Guibert C., Ducret T., Quignard J.F. 2022. Piezo1 channel activation reverses pulmonary artery vasoconstriction in an early rat model of pulmonary hypertension: The role of Ca2+ influx and Akt-eNOS pathway. Cells. 11, 2349. https://doi.org/10.3390/cells11152349Evans E.L., Cuthbertson K., Endesh N., Rode B., Blythe N.M., Hyman A.J., Hall S.J., Gaunt H.J., Ludlow M.J., Foster R., Beech D.J. 2018. Yodal analogue (Dooku1) which antagonizes Yodal-evoked activation of Piezo1 and aortic relaxation. Br. J. Pharmacol. 175, 1744–1759. https://doi.org/10.1111/bph.14188Miron T.R., Flood E.D., Tykocki N.R., Thompson J.M., Watts S.W. 2022. Identification of Piezo1 channels in perivascular adipose tissue (PVAT) and their potential role in vascular function. Pharmacol. Res. 175, 105995. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105995Kinsella J.A., Debant M., Parsonage G., Morley L.C., Bajarwan M., Revill C., Foster R., Beech D.J. 2024. Pharmacology of PIEZO1 channels. Br. J. Pharmacol. 181, 4714–4732. https://doi.org/10.1111/bph.17351El-Rahman R.R., Harraz O.F., Brett S.E., Anfinogenova Y., Mufti R.E., Goldman D., Welsh D.G. 2013. Identification of L- and T-type Ca2+ channels in rat cerebral arteries: Role in myogenic tone development. Am. J. Physiol. – Hear. Circ. Physiol. 304, 58–71. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00476.2012Kuo I.Y., Ellis A., Seymour V.A.L., Sandow S.L., Hill C.E. 2010. Dihydropyridine-insensitive calcium currents contribute to function of small cerebral arteries. J. Cereb. Blood. Flow Metab. 30, 1226–1239. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2010.11Kuo I.Y.T., Howitt L., Sandow S.L., McFarlane A., Hansen P.B., Hill C.E. 2014. Role of T-type channels in vasomotor function: Team player or chameleon? Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 466, 767–779. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1430-xQi M., Liu R., Zhang F., Yao Z., Zhou M. liang, Jiang X., Ling S. 2024. Roles of mechanosensitive ion channel PIEZO1 in the pathogenesis of brain injury after experimental intracerebral hemorrhage. Neuropharmacology. 251, 109896. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2024.109896Xu F., Xin Q., Ren M., Shi P., Wang B. 2024. Inhibition of piezo1 prevents chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive impairment and blood brain barrier disruption. Neurochem. Int. 175, 105702. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105702