Трансплантация фекальной микробиоты при реакции «трансплантат против хозяина» у детей и взрослых: методы, клинические эффекты, безопасность

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Оценка клинической эффективности, спектра побочных эффектов и динамики микрофлоры после трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) у пациентов с кишечной формой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Материалы и методы. Проспективное одноцентровое сравнительное исследование в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой включало 27 пациентов с кишечной формой РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. ТФМ выполнена 19 пациентам, плацебо получали 8 человек. По оценочным шкалам изучены клинические эффекты и безопасность ТФМ у пациентов. Изменения состава фекальной микробиоты оценивали методом мультиплексной полимеразной цепной реакции.

Результаты. После ТФМ по сравнению с группой плацебо выявлены статистически значимо более высокие средние значения общей бактериальной массы (р=0,00088), Bifidobacterium spp. (р=0,021), Escherichia coli (р=0,049) и Bacteroides fragilis gr. (р=0,000043). При этом изменения в бактериальной массе наблюдались у пациентов с клиническим ответом (р=0,0057), а бактериальная масса у пациентов без полного ответа сопоставима с группой плацебо (р=0,31). Частичный ответ по тяжести РТПХ достигался быстрее в группе ТФМ, чем в группе плацебо (медиана 4 дня против 48 дней; р=0,014). Полный ответ наблюдался у 8 (42%), 14 (74%) и 16 (84%) больных через 30, 60 и 90 дней в группе ТФМ соответственно против 0%, 1 (13%) и 4 (50%) в группе принимавших плацебо. Частота и выраженность нежелательных явлений после ТФМ сопоставима с группой плацебо.

Заключение. ТФМ у пациентов с резистентными формами кишечной РТПХ сопровождается позитивной динамикой клинических проявлений наряду с восстановлением кишечной микробиоты по ряду маркерных бактерий. Метод мультиплексной полимеразной цепной реакции можно использовать для оценки приживления фекального трансплантата. ТФМ пациентам с резистентной формой кишечной РТПХ не сопровождается жизнеугрожающими побочными эффектами. Однако требуются дополнительные исследования для уточнения клинической эффективности ТФМ.

Об авторах

Олег Валерьевич Голощапов

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0736-1269

зав. ОРИТ №3 НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Алексей Борисович Чухловин

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9703-4378

д.м.н., проф., зав. лаб. трансплантологии НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Александрович Бакин

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5694-4348

к.т.н., ст. науч. сотр. отд. онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Оксана Владимировна Станевич

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6894-6121

мл. науч. сотр. отд. клинической онкологии, врач-инфекционист НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Руслана Викторовна Клементьева

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5493-4106

врач анестезиолог-реаниматолог ОРИТ №3 НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Александр Александрович Щербаков

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4522-4465

врач анестезиолог-реаниматолог ОРИТ №3 НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Александр Николаевич Швецов

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7173-7673

зав. хирургическим блоком НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Мария Александровна Суворова

ООО «Эксплана»

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6292-0385

к.б.н., ген. дир. Научно-исследовательской лаб. ООО «Эксплана»

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Николаевич Бондаренко

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2446-8092

зам. дир. по лечебной работе НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Максим Анатольевич Кучер

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-3214

д.м.н., рук. отд. клинического питания, доц. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии фак-та последипломного образования НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Кулагин

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д.м.н., проф., и.о. дир. НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Людмила Степановна Зубаровская

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2594-7703

д.м.н., проф., рук. отд. детской онкологии, гематологии и трансплантологии НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Иван Сергеевич Моисеев

Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: golocht@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4332-0114

д.м.н., зам. дир. НИИ ДОГИТ

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Walker AW, Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Phylogeny, culturing, and metagenomics of the human gut microbiota. Trends Microbiol. 2014;22(5):267-74. doi: 10.1016/j.tim.2014.03.001
  2. Montemurno E, Cosola C, Dalfino G, et al. What would you like to eat, Mr CKD Microbiota? A Mediterranean Diet, please! Kidney Blood Press Res. 2014;39(2–3):114-23. doi: 10.1159/000355785
  3. Ткаченко Е.И., Суворов А.Н. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. СПб.: ИнформМед, 2009 [Tkachenko EI, Suvorov AN. Intestinal Dysbiosis. A Handbook of Diagnostics and Treatnment. Saint Petersburg: InformMed, 2009 (In Russ.)].
  4. Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review andmeta-analysis. Crit Care. 2016;20:262. doi: 10.1186/s13054-016-1434-y
  5. Shi N, Li N, Duan X, Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil Med Res. 2017;4:14. doi: 10.1186/s40779-017-0122-9
  6. Jian C, Luukkonen P, Yki-Järvinen H, et al. Quantitative PCR provides a simple and accessible method for quantitative microbiota profiling. PLoS One. 2020;15(1):e0227285. doi: 10.1371/journal.pone.0227285
  7. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207-14. doi: 10.1038/nature11234
  8. Taur Y. Intestinal microbiome changes and stem cell transplantation: Lessons learned. Virulence. 2016;7(8):930-8. doi: 10.1080/21505594.2016.1250982
  9. Peled JU, Gomes ALC, Devlin SM, et al. Microbiota as predictor of mortality in allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2020;382:822-34. doi: 10.1056/NEJMoa1900623
  10. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery. 1958;44(5):854-9.
  11. Головенко А.О., Головенко О.В., Халиф И.Л. Опыт успешной трансплантации фекальной микробиоты при рецидивирующей инфекции Сlostridium difficile. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;136(12):115-20 [Golovenko AO, Goloven- ko OV, Khalif IL. The experience of successful fecal microbiota transplantation in recurrent Clostridium Difficile infection. Exp and Clin Gastroenterol. 2016;136(12):115-20 (In Russ.)].
  12. Голощапов О.В., Кучер М.А., Суворова М.А. и др. Первый опыт терапии полирезистентных инфекционных осложнений, ассоциированных с Clostridium difficile и Klebsiella pneumoniae, методом трансплантации фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Инфекционные болезни. 2017;15(3):65-74 [Goloshchapov OV, Kucher MA, Sovoro- va MA, et al. A first experience of therapy of multi-resistant infectious complications associated with Clostridium difficile and Klebsiella pneumoniae, using a method of fecal microbiota transplantation in patients after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Infekzionnye Bolezni. 2017;15(3):65-74 (In Russ.)]. doi: 10.20953/1729-9225-2017-3-65-74
  13. Карпухин О.Ю., Зиганшин М.И., Хасанов Э.Р., Бикбов Б.Ш. Трансплантация фекальной микробиоты: результаты пилотного исследования. Практическая медицина. 2018;6(107):35-9 [Karpukhin OY, Ziganshin MI, Khasanov ER, Bikbov BS. Transplantation of fecal microbiota: results of a pilot study. Practical Medicine. 2018;6(107):35-9 (In Russ.)]. doi: 10.32000/2072-1757-2018-16-8-35-39
  14. Шрайнер Е.В., Морозов В.В., Хавкин А.И. и др. Опыт проведения трансплантации фекальной микробиоты у пациентки с клостридиальной инфекцией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;12:80-3 [Sсhreiner EV, Morozov VV, Khavkin AI, et al. Experience with fecal microbiota transplantation in a female patient with clostridial infection. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Gastroenterologiya. 2018;12:80-3 (In Russ.)].
  15. Щербаков П.Л., Белова Н.Д., Генерозов Э.В. и др. Применение фекальной трансплантации в лечении заболеваний пищеварительного тракта (первый клинический опыт). Доктор.Ру. 2019;3(158):40-6 [Shcherbakov PL, Belova ND, Generozov EV, et al. Usage of fecal transplantation for treatment of non-clostridial antibiotic-associated colitis (a clinical experience). Doktor.ru. 2013;3(158):40-6 (In Russ.)]. doi: 10.31550/1727-2378-2019-158-3-40-46
  16. Захаренко А.А., Шлык И.В., Суворов А.Н. и др. Применение фекальной трансплантации при лечении неклостридиального антибиотик-ассоциированного колита (клинический случай). Колопроктология. 2017;2:75-9 [Zakharenko AA, Shlyk IV, Suvorov AN, et al. Application of fecal transplantation in the treatment of no-clostridia antibiotic-associated colitis (clinical case). Koloproktologiya. 2017;2:75-9 (In Russ.)].
  17. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974;18(4):295-304. doi: 10.1097/00007890-197410000-00001
  18. Martin PJ, Bachier CR, Klingemann H-G, et al. Endpoints for clinical trials testing treatment of acute graft-versus-host disease: a consensus document. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):777. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.012
  19. Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol. 1997;32(9):920-4. doi: 10.3109/00365529709011203
  20. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf
  21. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses Geneva: World Health Organization; 2012. PMID: 23720867.
  22. WHO Guidelines for the Pharmacological and Radiotherapeutic Management of Cancer Pain in Adults and Adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018. https://www.who.int/ncds/management/palliative-care/cancer-pain-guidelines/en/
  23. Trichopoulou A, Martínez-González MA, Tong TY, et al. Definitions and potential health benefits of the Mediterranean diet: views from experts around the world. BMC Med. 2014;12(112). doi: 10.1186/1741-7015-12-112
  24. Therneau T. 2015. A package for survival analysis in S_. version 2.38. https://CRAN.R-project.org/package=survival
  25. Wickham H. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. 2016. Springer-Verlag New York.
  26. Kassambara A. 2019. ggpubr: ‘ggplot2’ Based Publication Ready Plots. R package version 0.2.4. https://CRAN.R-project.org/package=ggpubr
  27. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017;66(4):569-80. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313017
  28. Shono Y, van den Brink MRM. Gut microbiota injury in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Nat Rev Cancer. 2018;18(5):283-95. doi: 10.1038/nrc.2018.10
  29. Seekatz AM, Aas J, Gessert CE, et al. Recovery of the gut microbiome following fecal microbiota transplantation. mBio. 2014;5(3):e00893-14. doi: 10.1128/mBio.00893-14
  30. Goloshchapov OV, Olekhnovich EI, Sidorenko SV, et al. Long-term impact of fecal transplantation in healthy volunteers. BMC Microbiol. 2019;19(312). doi: 10.1186/s12866-019-1689-y
  31. Smillie CS, Sauk J, Gevers D, et al. Strain tracking reveals the determinants of bacterial engraftment in the human gut following fecal microbiota transplantation. Cell Host Microbe. 2018 Feb 14;23(2):229-40. doi: 10.1016/j.chom.2018.01.003
  32. Britton RA, Young VB. Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile. Gastroenterology. 2014;146(6):1547-53. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.059
  33. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013;504:446-50. doi: 10.1038/nature12721
  34. Round JL Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:12204-9. doi: 10.1073/pnas.0909122107
  35. Floch MH. Intestinal microbiota metabolism of a prebiotic to treat hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:209. doi: 10.1016/j.cgh.2014.06.008
  36. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med. 2014;20(2):159-66. doi: 10.1038/nm.3444
  37. Голощапов О.В., Чуракина Д.В., Кучер М.А. и др. Трансплантация фекальной микробиоты при критическом состоянии пациентов в онкогематологической практике. Вестн. анестезиологии и реаниматологии. 2019;16(3):63-73 [Goloshchapov OV, Churakina DV, Kucher MА, et al. Fecal microbiota transplantation in critical condition patients in hematological practice. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation. 2019;16(3):63-73 (In Russ.)]. doi: 10:21292/2078-5658-2019-16-3-63-73
  38. Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019;68:2111-21. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319548

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Оценка клинического ответа на терапию РТПХ посредством ТФМ.

Скачать (104KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Оценка клинического ответа на терапию РТПХ после ТФМ с учетом характера стула по Бристольской шкале.

Скачать (95KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Клинический ответ в группах ТФМ и плацебо (а, б), в группах ТФМ-ПО, ТФМ-ЧО/НО и плацебо (в).

Скачать (1MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Динамика основных групп микроорганизмов в группах ТФМ-ПО, ТФМ-ЧО/НО и плацебо.

Скачать (1MB)
Метаданные
6. Рис. 5. Связь приживления и динамики микробиоты с клиническими ответами*.

Скачать (277KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».