Диагностика синдрома Ли–Фраумени у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Синдром Ли–Фраумени (СЛФ) – редкое доминантно наследуемое заболевание, характеризующееся генетической предрасположенностью к опухолям различной природы, в том числе к опухолям кроветворной ткани. Генетической основой СЛФ являются мутации гена TP53. Пациентам с СЛФ и их родственникам требуются генетическое консультирование с последующим наблюдением и выбор оптимальной терапевтической тактики в случае развития онкологического заболевания.

Цель. Описать серию клинических наблюдений пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и СЛФ и рассмотреть общие вопросы диагностики и лечения взрослых больных с этим наследственным генетическим синдромом.

Материалы и методы. Исследование мутаций гена TP53 выполнено 180 больным de novo Ph-негативным (В- и Т-клеточным) и Ph-позитивным ОЛЛ, лечение которым проводили по протоколам российской исследовательской группы (ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2012, ОЛЛ-2016) в ФГБУ «НМИЦ гематологии» и региональных клиниках – участниках многоцентровых исследований.

Результаты. Мутации гена TP53 обнаружены у 7,8% (n=14) больных de novo ОЛЛ. Для доказательства герминального характера мутаций и подтверждения СЛФ статус гена TP53 оценивали в ремиссии на образцах костного мозга и периферической крови, на образцах костного мозга после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и в тканях некроветворного происхождения. Всего в анализ включены 5 больных (из 14, у которых обнаружены мутации), неопухолевый биологический материал которых доступен для исследования. Герминальный характер мутаций, свидетельствующий о наличии СЛФ, подтвержден у 4 из 5 – В-клеточный ОЛЛ (n=3), Т-клеточный ОЛЛ (n=1) – обследованных пациентов.

Заключение. Таким образом, важным практическим выводом работы является наблюдение, что основная часть мутаций гена TP53 у больных Ph-негативным В-клеточным ОЛЛ носит герминальный характер и ассоциирована с CЛФ.

Об авторах

Ксения Игоревна Зарубина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-2947-6398

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Елена Николаевна Паровичникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-6177-3566

д-р мед. наук, проф., рук. отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ

Россия, Москва

Вадим Леонидович Сурин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-1890-4492

и. о. рук. лаб. генной инженерии

Россия, Москва

Олеся Сергеевна Пшеничникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-5752-8146

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. генной инженерии

Россия, Москва

Ольга Александровна Гаврилина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-9969-8482

канд. мед. наук, врач-гематолог, ст. науч. сотр. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Галина Александровна Исинова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-2763-5391

канд. мед. наук, врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Вера Витальевна Троицкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-4827-8947

канд. мед. наук, зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

Россия, Москва

Андрей Николаевич Соколов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-1494-7978

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационаром

Россия, Москва

Ирина Владимировна Гальцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-8490-6066

канд. мед. наук, зав. лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Николай Михайлович Капранов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-6512-910X

мед. физик лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Юлия Олеговна Давыдова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-5932-0285

врач клинической лабораторной диагностики лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

Россия, Москва

Татьяна Никифоровна Обухова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-1613-652X

канд. мед. наук, зав. лаб. кариологии

Россия, Москва

Елена Евгеньевна Никулина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0003-3914-8611

науч. сотр. лаб. молекулярной гематологии

Россия, Москва

Андрей Борисович Судариков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-9463-9187

д-р биол. наук, зав. научно-клинической лаб. молекулярной гематологии

Россия, Москва

Валерий Григорьевич Савченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ksenijazarubina@mail.com
ORCID iD: 0000-0001-8188-5557

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., ген. дир.

Россия, Москва

Список литературы

  1. Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005;23(2):276-92. doi: 10.1200/JCO.2005.10.042
  2. Ngeow J, Liu C, Zhou K, et al. Detecting Germline PTEN Mutations Among At-Risk Patients With Cancer: An Age- and Sex-Specific Cost-Effectiveness Analysis. J Clin Oncol. 2015;33(23):2537-44. doi: 10.1200/JCO.2014.60.3456
  3. Rahman N. Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature. 2014;505(7483):302-8. doi: 10.1038/nature12981
  4. Collopy LC, Walne AJ, Cardoso S, et al. Triallelic and epigenetic-like inheritance in human disorders of telomerase. Blood. 2015;126(2):176-84. doi: 10.1182/blood-2015-03-633388
  5. Steinke V, Engel C, Büttner R, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)/Lynch syndrome. Dtsch Arztebl Int. 2013;110(3):32-8. doi: 10.3238/arztebl.2013.0032
  6. Lax SF. Hereditary breast and ovarian cancer. Pathologe. 2017;38(3):149-55. doi: 10.1007/s00292-017-0298-5
  7. DiNardo CD, Bannon SA, Routbort M, et al. Evaluation of Patients and Families With Concern for Predispositions to Hematologic Malignancies Within the Hereditary Hematologic Malignancy Clinic (HHMC). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2016;16(7):417-28.e2. doi: 10.1016/j.clml.2016.04.001
  8. Godley LA, Shimamura A. Genetic predisposition to hematologic malignancies: management and surveillance. Blood. 2017;130(4):424-32. doi: 10.1182/blood-2017-02-735290
  9. Bannon SA, DiNardo CD. Hereditary Predispositions to Myelodysplastic Syndrome. Int J Mol Sci. 2016;17(6):838. doi: 10.3390/ijms17060838
  10. Topka S, Vijai J, Walsh MF, et al. Germline ETV6 Mutations Confer Susceptibility to Acute Lymphoblastic Leukemia and Thrombocytopenia. PLoS Genet. 2015;11(6):e1005262. doi: 10.1371/journal.pgen.1005262
  11. Pippucci T, Savoia A, Perrotta S, et al. Mutations in the 5’ UTR of ANKRD26, the ankirin repeat domain 26 gene, cause an autosomal-dominant form of inherited thrombocytopenia, THC2. Am J Hum Genet. 2011;88(1):115-20. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.12.006
  12. Tawana K, Fitzgibbon J. Inherited DDX41 mutations: 11 genes and counting. Blood. 2016;127(8):960-1. doi: 10.1182/blood-2016-01-690909
  13. Maciejewski JP, Padgett RA, Brown AL, Müller-Tidow C. DDX41-related myeloid neoplasia. Semin Hematol. 2017;54(2):94-7. doi: 10.1053/j.seminhematol.2017.04.007
  14. Kanagal-Shamanna R, Loghavi S, DiNardo CD, et al. Bone marrow pathologic abnormalities in familial platelet disorder with propensity for myeloid malignancy and germline RUNX1 mutation. Haematologica. 2017;102(10):1661-70. doi: 10.3324/haematol.2017.167726
  15. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al. Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood. 2016;127(11):1387-97. doi: 10.1182/blood-2015-09-669937
  16. Nickels EM, Soodalter J, Churpek JE, Godley LA. Recognizing familial myeloid leukemia in adults. Ther Adv Hematol. 2013;4(4):254-69. doi: 10.1177/2040620713487399
  17. Chompret A, Brugières L, Ronsin M, et al. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer. 2000;82(12):1932-7. doi: 10.1054/bjoc.2000.1167
  18. Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, et al. Revisiting Li–Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345-52. doi: 10.1200/JCO.2014.59.5728
  19. Valdez JM, Nichols KE, Kesserwan C. Li–Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539-52. doi: 10.1111/bjh.14461
  20. Birch JM, Hartley AL, Marsden HB, et al. Excess risk of breast cancer in the mothers of children with soft tissue sarcomas. Br J Cancer. 1984;49(3):325-31. doi: 10.1038/bjc.1984.51
  21. Li FP, Fraumeni JFJr,, Mulvihill JJ, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res. 1988;48(18):5358-62
  22. Birch JM, Hartley AL, Blair V, et al. Identification of factors associated with high breast cancer risk in the mothers of children with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1990;8(4):583-90. doi: 10.1200/JCO.1990.8.4.583
  23. Swaminathan M, Bannon SA, Routbort M, et al. Hematologic malignancies and Li–Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. doi: 10.1101/mcs.a003210
  24. Varley JM, Evans DG, Birch JM. Li–Fraumeni syndrome--a molecular and clinical review. Br J Cancer. 1997;76(1):1-14. doi: 10.1038/bjc.1997.328
  25. McBride KA, Ballinger ML, Killick E, et al. Li–Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-71. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.41
  26. Petitjean A, Mathe E, Kato S, et al. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum Mutat. 2007;28(6):622-9. doi: 10.1002/humu.20495
  27. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544
  28. Hall TA. BioEdit: a user-friendly biological sequence alignment editor and analysis program for Windows 95/98/NT. Oxford, 1999; p. 95-8.
  29. Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н., Басхаева Г.А., и др. Трудности диагностики и терапии Ph-подобных острых лимфобластных лейкозов: описание 3 клинических случаев. Терапевтический архив. 2018;90(7):110-7 [Zarubina KI, Parovichnikova EN, Baskhaeva GA, et al. Diagnostics and Treatment Challenges of Ph-like Acute Lymphoblastic Leukemia: A Description of 3 Clinical Cases. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2018;90(7):110-7 (in Russian)]. doi: 10.26442/terarkh2018907110-117
  30. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2013;45(3):242-52. doi: 10.1038/ng.2532
  31. Hsiao MH, Yu AL, Yeargin J, et al. Nonhereditary p53 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia are associated with the relapse phase. Blood. 1994;83(10):2922-30
  32. Comeaux EQ, Mullighan CG. TP53 Mutations in Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(3):a026286. doi: 10.1101/cshperspect.a026286
  33. Correa H. Li–Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-8. doi: 10.1055/s-0036-1579759
  34. Pepper C, Thomas A, Hoy T. Leukemic and non-leukemic lymphocytes from patients with Li–Fraumeni syndrome demonstrate loss of p53 function, Bcl-2 family dysregulation and intrinsic resistance to conventional chemotherapeutic drugs but not flavopiridol. Cell Cycle. 2003;2(1):53-8
  35. Akpan IJ, Osman AEG, Drazer MW, Godley LA. Hereditary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia: Diagnosis, Questions, and Controversies. Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(6):426-34. doi: 10.1007/s11899-018-0473-7
  36. University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800-13. doi: 10.1182/blood-2016-05-670240

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Примеры электрофореграмм для больных с мутациями гена TP53. Примечание. Красными стрелками показаны мутации гена TP53; G>A – замена гуанина в диком типе гена на аденин; G>C – замена гуанина в диком типе гена на цитозин.

Скачать (94KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Детекция мутации гена TP53 на разных этапах противоопухолевой терапии у больного de novo В-клеточным ОЛЛ. Примечание: аллоТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга; красными стрелками показана мутация с.1066 G>C гена TP53.

Скачать (129KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах