Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии
- Авторы: Птушкин В.В.1, Кулагин А.Д.2, Лукина Е.А.3, Давыдкин И.Л.4, Константинова Т.С.5, Шамрай В.С.6, Минаева Н.В.7, Кудлай Д.А.8, Гапченко Е.В.8, Маркова О.А.8, Борозинец А.Ю.8
-
Учреждения:
- ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
- ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
- ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
- ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1»
- ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница»
- ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России
- АО «ГЕНЕРИУМ»
- Выпуск: Том 92, № 7 (2020)
- Страницы: 77-84
- Раздел: Оригинальные статьи
- URL: https://journals.rcsi.science/0040-3660/article/view/43127
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.07.000818
- ID: 43127
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В настоящее время основным патогенетическим методом лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) является терапия рекомбинантными моноклональными антителами, блокирующими С5-компонент системы комплемента. Экулизумаб – первый биотехнологический лекарственный препарат, являющийся моноклональным антителом, с доказанной клинической эффективностью и безопасностью для лечения больных ПНГ, который используется в мировой клинической практике. В России в рамках реализации государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 гг. разработан препарат Элизария (АО «ГЕНЕРИУМ») – первый биоаналог оригинального препарата экулизумаб. Цель. Изучение фармакокинетических и фармакодинамических показателей, а также параметров безопасности и иммуногенности препарата Элизария в фазе индукции терапии у ранее не леченных больных ПНГ. Материалы и методы. В исследование включены 11 пациентов с ПНГ в возрасте от 26 до 75 лет, ранее не получавших экулизумаб. Каждому из участников исследования вводили исследуемый препарат Элизария в дозе 600 мг внутривенно капельно один раз в неделю в течение 4 нед. Результаты. В ходе клинического исследования отмечено, что концентрация исследуемого препарата значительно увеличивается к моменту окончания инфузии и далее постепенно снижается до минимума в конце интервала дозирования. Средние значения концентрации экулизумаба за 5 мин до введения исследуемого препарата на всех визитах превышали 35 мкг/мл, минимальную концентрацию, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у больных ПНГ. Фармакодинамическая эффективность препарата Элизария подтверждалась снижением концентрации мембраноатакующего комплекса (МАК) после окончания первой инфузии препарата с поддержанием ее на стабильных уровнях до визита 5. Стойкое снижение концентрации МАК и четырехкратное снижение средних значений лактатдегидрогеназы к визиту 5 с 1286,4 до 280,9 Ед/л демонстрировало выраженное снижение активности и стабилизацию гемолитического процесса в результате индукции терапии препаратом Элизария в дозе 600 мг один раз в неделю и подтверждало эффективность исследуемого препарата. Из 9 нежелательных явлений только 5 имели связь с применением исследуемого препарата, включая одно серьезное – в виде аллергической реакции, имевшее, по мнению исследователя, возможную причинно-следственную связь с инфузией исследуемого препарата. У 2 больных выявлены связывающие антилекарственные антитела в низком титре без нейтрализующей активности во время лечения исследуемым препаратом, что может свидетельствовать о его низкой иммуногенности. Заключение. В ходе исследования оценены фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата Элизария в режиме индукции терапии у ранее не леченных больных ПНГ, подтверждающие его эффективность. В исследовании продемонстрированы безопасность и низкая иммуногенность исследуемого препарата.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Вадим Вадимович Птушкин
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы
Автор, ответственный за переписку.
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050
д.м.н., проф., зам. глав. врача по гематологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»
Россия, МоскваАлександр Дмитриевич Кулагин
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136
д.м.н, проф. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Россия, Санкт-ПетербургЕлена Алексеевна Лукина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8774-850X
д.м.н., проф., зав. отд. орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Россия, МоскваИгорь Леонидович Давыдкин
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0645-7645
д.м.н., проф., проректор по научной работе ФГБОУ ВО СамГМУ
Россия, СамараТатьяна Семеновна Константинова
ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4687-0784
к.м.н., зав. отд. ГБУЗ «СОКБ №1»
Россия, ЕкатеринбургВладимир Степанович Шамрай
ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3254-4788
зав. отд-нием ГБУ РОКБ
Россия, Ростов-на-ДонуНаталья Викторовна Минаева
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8479-3217
зам. дир. по лечебной работе. ФГБУН «КНИИ гематологии и переливания крови»
Россия, КировДмитрий Анатольевич Кудлай
АО «ГЕНЕРИУМ»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467
д.м.н., проф., ген. дир. АО «ГЕНЕРИУМ»
Россия, МоскваЕлена Васильевна Гапченко
АО «ГЕНЕРИУМ»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6817-5531
зам. ген. дир. АО «ГЕНЕРИУМ» по вопросам клинических исследований, фармаконадзора и регистрации
Россия, МоскваОксана Анатольевна Маркова
АО «ГЕНЕРИУМ»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1179-3881
нач. науч. отд. АО «ГЕНЕРИУМ»
Россия, МоскваАнтон Юрьевич Борозинец
АО «ГЕНЕРИУМ»
Email: vadimvadim@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4863-8471
к.м.н., мед. советник АО «ГЕНЕРИУМ»
Россия, МоскваСписок литературы
- Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 124(18):2804-11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128
- Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014;2:20-8. [Kulagin AD, Lisukov IA, Ptushkin VV, et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Onkogematologiya. 2014;2:20-8 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-20-28
- Лисуков И.А., Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2012;3:49-54. [Lisukov IA, Kulagin AD, Afanasyev BV. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Onkogematologiya. 2012;3:49-54 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1818-8346-2012-7-3-49-54
- Kinoshita T. Congenital defects in the expression of the glycosylphosphatidylinositol-anchored complement regulatory proteins CD59 and decay-accelerating factor. Seminars in Hematology. 2018;55(3):136-40. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.04.004
- Parker CJ. Update on the Diagnosis and Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;1:208-16. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.208
- Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):333–41 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Clinical manifestation and diagnostic errors of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: analysis of 150 observations. Klinicheskaya onkogematologiya. 2017;10(3):333–41 (In Russ.)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341
- Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018;17(3):11–21 [Kulagin AD, Klimova OU, Dobronravov AV, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: a comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2018;17(3):11–21 (In Russ.)]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21
- Villegas A, Arrizabalaga B, Bonanad S, et al. Spanish Consensus Statement for Diagnosis and Treatment of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria. Med Clin (Barc). 2016;146(6):278.e1-7. doi: 10.1016/j.medcli.2015.12.012
- Hillmen P, Young N, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006; 355(12):1233-43. doi: 10.1056/NEJMoa061648
- Devos T, Meers S, Boeckx N. Diagnosis and management of PNH: Review and recommendations from a Belgian expert panel. Eur J Haematol. 2018;101(6):737-49. doi: 10.1111/ejh.13166
- Кузник Б.И., Стуров В.Г., Левшин Н.Ю. и др. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика. Новосибирск: Наука, 2018 [Kuznik BI, Sturov VG, Levshin N, et al. Hemorrhagic and thrombotic diseases and syndromes in children and adolescents: pathogenesis, clinical features, diagnosis, therapy and prevention. Novosibirsk: Nauka, 2018 (In Russ.)]. doi: 10.21682/2311-1267-2019-6-3-54-58
- Coyle D, Cheung MC, Evans GA. Opportunity Cost of Funding Drugs for Rare Diseases: The Cost-Effectiveness of Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Med Decis Making. 2014;34(8):1016-29. doi: 10.1177/0272989X14539731
- Kulagin A, Klimova O, Rudakova T, et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real-world data from large cohort study in Russia. Blood. 2018;132(Suppl. 1):2589. doi: 10.1182/blood-2018-99-120139
- Основные данные по государственной программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 годы. М.: Минпромторг России, 2014 [Basic data on the state program «Development of the pharmaceutical and medical industry» for 2013–2020. Moscow: Ministry of Industry and Trade of Russia, 2014 (In Russ.)]. http://minpromtorg.gov.ru/common/upload/files/docs/MinProm_02.06.14.pdf
- Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза. Утверждены решением №89 от 03.11.2016 [Rules for conducting research on biological drugs of the Eurasian Economic Union. Approved by decision No. 89 of 03/03/2016 (in Russ.)]. http://docs.cntd.ru/document/456026116
- Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1. Eur Med Agen. 2015:13. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-products-containing-biotechnology-derived-proteins-active_en-2.pdf
- Иванов Р., Секарёва Г., Кравцова О. и др. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Фармакокинетика и фармакодинамика. 2014;1:21-36 [Ivanov R, Sekaryova G, Kravtsova O, et al. The rules for conducting research on bioanalogue medicines (bioanalogs). Farmakokinetika i farmakodinamika. 2014;1:21-36 (In Russ.)].
- Симонов В.М., Пантюшенко М.С., Казаров А.А. и др. Разработка и валидация методики определения концентрации экулизумаба в плазме крови человека с применением технологии биослойной интерферометрии. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(3):158-64 [Simonov VM, Pantyushenko MS, Kazarov AA, et al. Development and validation of a method for determining the concentration of eculizumab in human plasma using biolayer interferometry technology. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lecheniye. 2017;17(3):158-64 (In Russ.)].
- Kulagin A, Ptushkin V, Lukina E, et al. Phase III clinical trial of Elizaria® and Soliris® in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: results of comparative analysis of efficacy, safety, and pharmacological data. Blood. 2019;134(Suppl. 1):3748. doi: 10.1182/blood-2019-125693
- Sipol AA, Babenko EV, Borisov VI, et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology. 2015;20(1):31–8. doi: 10.1179/1607845414Y.0000000162
- Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Солирис®, регистрационный номер ЛП-001150, согласована с Минздравом России 07.12.2016 г. [Instructions for the use of the medicinal product for medical use, Soliris®, registration number LP-001150, agreed with the Ministry of Health of Russia on December 7, 2016 (In Russ.)]. https://zdravmedinform.ru/grls/reg-lp-001159.html
- Мамаев А.Н., Кудлай Д.А. Визуализация данных в презентациях, отчетах и исследованиях. М.: Практическая медицина, 2011 [Mamaev AN, Kudlay DA. Data visualization in presentations, reports and studies. Moscow: Practical medicine, 2011 (In Russ.)].
- Stata Statistical Software: Release 14. College Station T: SL, 2. https://www.stata.com
- Hillmen P, Young N, Schubert J, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355(12):1233-43. doi: 10.1056/NEJMoa061648
- Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117:6786-92. doi: 10.1182/blood-2011-02-333997