Роль лабораторных биомаркеров в мониторинге эффективности терапии биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») у больных ревматоидным артритом


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель: оценить роль лабораторных биомаркеров в мониторинге эффективности терапии биоаналогом ритуксимаба (РТМ) в суммарной дозе 1200 мг. Материалы и методы. Обследовано 20 больных с достоверным диагнозом ревматоидного артрита (РА; 18 женщин, медиана возраста 61,5 [54-66,5] лет, длительность заболевания 39,5 [20-84] лет, индекс DAS28 5,6 [4,9-6,8]). Всем больным проведено по 2 инфузии РТМ (Ацеллбия®) в дозе 600 мг внутривенно с интервалом в 2 нед на фоне терапии метотрексатом (МТ), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами (ГК). Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, а затем через 12 и 24 нед после первой инфузии препарата. Результаты. У ответчиков на терапию индекс DAS28, скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка достоверно снижались через 12 и 24 нед после применения РТМ. Снижение концентрации иммуноглобулина (Ig) M ревматоидного фактора (РФ) в сыворотках ответчиков выявлено на 12-й и 24-й неделе и составило 79,7 и 87,1% от исходного уровня соответственно (p<0,05). Уровень IgA РФ снижался на 72 и 85% от исходного уровня соответственно на 12-й и 24-й неделе терапии РТМ у больных с хорошим эффектом препарата (p<0,05). Концентрация антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотках ответчиков оставалась высокой на всем протяжении наблюдения. Деплеция CD19+ В-лимфоцитов достигнута к 12-й неделе терапии у всех пациентов (абсолютное содержание 0), к 24-й неделе отмечено нарастание уровня CD19+ B-клеток (0,0030 [0,0003-0,0270] 109/л). Средние уровни иммуноглобулинов как в группе пациентов с хорошим, так и с удовлетворительным эффектом оставались в пределах нормы. Применение ацеллбии также сопровождалось быстрым и выраженным снижением концентрации практически всего спектра показателей цитокинового профиля через 12-24 нед после первой инфузии. Заключение. Анализ иммунологических эффектов биоаналога РТМ свидетельствует о его способности вызывать снижение лабораторных показателей воспалительной активности, концентрации аутоантител, провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, полную деплецию В-лимфоцитов. Серопозитивность по IgM РФ и/или антителам к цитруллинированным белкам и повышенные уровни данных аутоантител в сыворотке крови, а также повышенный уровень интерлейкина-17 через 12 нед лечения можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию.

Об авторах

Анастасия Сергеевна Авдеева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: 9056249400@mail.ru
с.н.с. лаб. ранних артритов ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Мария Владимировна Черкасова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

н.с. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Дарья Александровна Кусевич

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)

м.н.с. лаб. остеоартрита, аспирант каф. внутренних профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Москва, Россия

Валерия Владимировна Рыбакова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)

аспирант каф. внутренних профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Москва, Россия

Александр Сергеевич Артюхов

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

м.н.с. отд. регенеративной медицины НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова Москва, Россия

Эрдэма Баировича Дашинимаева

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

с.н.с. лаб. клеточной биологии ИБР РАН им. Н.К. Кольцова; н.с. отд. регенеративной медицины НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова Москва, Россия

Наталья Владимировна Чичасова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)

старший преподаватель отд. ординатуры и аспирантуры ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»; проф. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Москва, Россия

Евгений Львович Насонов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)

акад. РАН, д.м.н., проф., научный руководитель ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»; зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Москва, Россия

Список литературы

  1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 290-331.
  2. Насонов Е.Л. Ритуксимаб. В кн.: Генно - инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013:200-221.
  3. Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):738-45. doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204311
  4. Насонов Е.Л. Биоаналоги в ревматологии. Научно - практическая ревматология. 2016;54(6):628-40. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640
  5. Федеральный закон от 22 декабря 2014 г. №429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». Принят Государственной Думой 9 декабря 2014 г. Одобрен Советом Федерации 17 декабря 2014 г.
  6. Yoo D.H, Suh C.H, Shim S.C, Jeka S, Molina F.F.C, Hrycaj P, Wiland P, Lee E.Y, Medina-Rodriguez F.G, Shesternya P, Radominski S, Stanislav M, et all. Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Up to Two Courses of the Rituximab Biosimilar CT-P10 Versus Innovator Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis: Results up to Week 72 of a Phase I Randomized Controlled Trial. Bio Drugs. 2017 Aug;31(4):357-67. doi: 10.1007/s40259-017-0232-7
  7. Park W, Suh C.H, Shim S.C, et al. Efficacy and safety of switching from innovator rituximab to biosimilar CT-P10 compared with continued treatment with CT-P10: results of a 56-week open - label study in patients with rheumatoid arthritis. Bio Drugs. 2017 Jun 9; doi: 10.1007/s40259-017-0233-6 [Epub ahead of print]
  8. Yoo D.H, Suh C.H, Shim S.C, Jeka S, Cons-Molina F.F, Hrycaj P, Wiland P, Lee E.Y, Medina-Rodriguez F.G, Shesternya P, Radominski S, Stanislav M, Kovalenko V, Sheen D.H, Myasoutova L, Lim M.J, Choe J.Y, Lee S.J, Lee S.Y, Kwon T.S, Park W. A multicentrerandomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):566-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540 Epub 2016 Sep 13.
  9. Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И. и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаб (Ацеллбия и Мабтера) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно - практическая ревматология. 2016;54(5):510-9. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2016-510-519
  10. Bredemeier M, de Oliveira F.K, Rocha C.M. Low - versus High - dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Care Res. 2014;66:228-35. https://doi.org/10.1002/acr.22116
  11. Buch M.H, Smolen J.S, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909-20. doi: 10.1136/ard.2010.144998
  12. Sacco J.J, Botten J, Macbeth F, Bagust A, Clark P. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study. PLoS ONE. 2010;5(1):e8933. doi: 10.1371/journal.pone.0008933
  13. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Зонова Е.В., Князева Л.А., Марусенко И.М. и др. Эффективность и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) при ревматоидном артрите в качестве «первого» генно - инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно - практическая ревматология. 2017;55(4):351-9. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-351-359
  14. Cornec D, Avouac J, Youinou P, Saraux A. Critical analysis of rituximab - induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun Rev. 2009;8:515-19. doi: 10.1016/j.autrev.2009.01.007
  15. Grosjean C, de Chaisemartin L, Nicaise-Roland P, et al. Prospective cohort study of rituximab effects on rheumatoid factor, anti - cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long - standing rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67(Suppl II):196.
  16. Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Лукина Г.В., Новиков А.А., Черкасова М.В., Попкова Т.В., Линева О.Г., Кузикянц К.Х., Насонов Е.Л. Клинико - иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Научно - практическая ревматология. 2012;50(1):14-21. https://doi.org/ 10.14412/1995-4484-2012-498
  17. Cambridge G, Stohl W, Leandro M.J, et al. Circulating levels of Blymphocyte stimulator in patients with rheumatoid arthritis following rituximab treatment: relationship with B cell depletion, circulating antibodies, and clinical relapse. Arthritis Rheum. 2006;54:723-32. doi: 10.1002/art.21650
  18. Cohen S, Emery P, Greenwald M, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti - tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double - blind, placebo - controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty - four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. https://doi.org/10.1002/art. 22025
  19. Higashida J, Wun T, Schmidt S. Safety and Efficacy of Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease Modifying Antirheumatic Drugs and Anti-Tumor Necrosis Factor - a Treatment. Rheumatology. 2005;32:2109-15.
  20. Tsiakalos A, Avgoustidis N, Moutsopoulos H. Rituximab therapy in Greek patients with rheumatoid arthritis. Biologics: Targets & Therapy. 2008;2:911-6. https://doi. org/10.2147/BTT.S3939
  21. Bokarewa M, Lindholm C, Zendjanchi K, et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti-TNF therapy. Scand J Immunol. 2007;66:467-83. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2007.01995.x
  22. Toubi E, Kesser A, Slobodin G, et al. Macrophage function changes following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66: 818-20. https://doi.org/10.1136/ard.2006.062505
  23. Vizioli C, Viana V, Ribeiro A. Auto - antibody titers for monitoring rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl 3):667.
  24. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013;5:178ra 40. doi: 10.1126/scitranslmed.3005580
  25. Aletaha D, Blüml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2016;(2):e000009. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000009
  26. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122:1791-802. doi: 10.1172/JCI60975
  27. Harre U, Lang S.C, Pfeifle R, et al. Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone lose. Nat Communocation. 2015. doi: 10.1038/ ncomms7651
  28. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно - практическая ревматология. 2017;55(3):277-94
  29. Bugatt S, Bogliolo L,Vitolo B, et al. Anti - citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2016;18:226. doi: 10.1186/s 13075- 016-1116-9
  30. Wigerblad G, Bas D.B, Fernades-Cerqueira C, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins induce joint pain independent of inflammation via a chemokine - dependent mechanism. Ann Rheum Dis. 2016;75:730-8. doi: 10.1136/annrheumdis2015-208 094
  31. Zhang Z.J, Cao D.L, Zhang X, et al. Chemokine contribution to neuropathic pain: respective induction of CXCL1 and CXCR2 in spinal cord astrocytes and neurons. Pain. 2013;154:2185-97. doi: 10.1016/j.pain.2013.07.002
  32. Titcombe P.J, Amara K, Barsness L.O, et al. Citrullinatedself antigen - specific blood B cells carry cross reactive immunoglobulins with effector potential. Ann Rheum Dis. 2016;75(Suppl 1):A28-A29. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209124.68
  33. Engel P, Gómez-Puerta J, Ramos-Casals M, et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev. 2011;63:127-56. doi.org/10.1124/pr.109.002006
  34. Lund F. Cytokine - producing B lymphocytes - key regulators of immunity. Curr Opin Immunol. 2008;20:332-8. doi.org/10.1016/j.coi.2008.03.003
  35. Manjarrez-Orduño N, Quách T, Sanz I, et al. B cells and immunological tolerance. J Invest Dermatol. 2009;129:278-88.
  36. Blom M, Wenink M.H, Huijbens R.J.F, et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;26(Suppl):764.
  37. Fabre S, Gvisset C, Tatem L, et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008;155:395-402. doi.org/10.1111/j.1365-2249.2008.03804.x
  38. Szekanecz Z, Koch A. Successes and failures of chemokine - pathway targeting in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):5-13. doi: 10.1038/ nrrheum.2015.157. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.157
  39. Elyaman W, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells and enhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:12885-90. doi.org/10.1073/pnas.0812530106
  40. Nowak E.C, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med. 2009;206:1653-60. doi.org/10.1084/jem.20090246
  41. Bober L.A, et al. Regulatory effects of interleukin-4 and interleukin-10 on human neutrophil function ex vivo and on neutrophil influx in a rat model of arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:2660-7. doi.org/10.1002/1529-0131(200012)43:12<26 60::aid-anr5>3.0.co;2-4
  42. Smallie T, et al. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010;207:2081-8. doi.org/10.1084/jem.20100414
  43. Van Roon J, et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation. J Rheumatol. 2003;30:648-51.
  44. Wong C.K, et al. Effects of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast - like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R129. doi.org/10.1186/ar3067
  45. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. For the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double - blind, placebo - controlled dose - range trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi.org/10.1002/art.21778
  46. Emery P, Deodhar A, Rigby W, et al. Efficacy and Safety of different doses and retreatment of Rituximab: a randomized, placebo - controlled trial in patients who are biologically naïve with active rheumatoid arthritis and anadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab`s Efficacy in MTX inadequate responders (SERENA). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629-35. doi.org/10.1136/ard.20 09.119933
  47. Rubbert-Roth A, Tak P, Zebrini C, et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimes in Rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III randomized study (MIRROR) dosing regimens of rituximab in patients with active RA: results of a phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology. 2010;49:1683-93. doi.org/10.1093/rheumatology/keq401
  48. Roll P, Dorner T, Tony H-P. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment. Arthritis Rheum. 2008;58:1566-75. doi.org/10.1002/art.23473
  49. Van Vollenhoven R.F, Emery P, Bingham C.O, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37:558-67. doi.org/10.3899/jrheum.090856
  50. Mariette X, Kivitz A, Isaacs J, et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease charaxteristics associated with poor outcomes. Arthritis Rheum. 2009;60 (Suppl):631.
  51. Tak P, Cohen S, Emery P, et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab. Arthritis Rheum. 2006;54(Suppl 9):368.
  52. Tak P, Rigby W, Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis. 2011;70:39-46. doi.org/10.1136/ard.2010.137703
  53. Khan A, Mahmud T, Hammond T, et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero - positive RA than sero - negative RA. Arthritis Rheum. 2010;62(Suppl 10):1830.
  54. Isaacs J.D, Olech E, Tak P.P, et al. Autoantibody - positive rheumatoid arthritis patients have enchanced clinical response when compared with seronegative patients. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 3):442.
  55. Silverman G, Schwartzman S, Townsend M, et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl.):628.
  56. Sellam J, Hendel-Chavez H, Rouanet S, et al. B cell activation biomarkers as predictive factors for the response to rituximab in rheumatoid arthritis: a six - month, national, multicenter, open - label study. Arthritis Rheum. 2011;63:933-8. doi.org/ 10.1002/art.30233
  57. Thurling R, Boumans M, Vos K, et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl.):630.

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах