МУТАЦИИ ГЕНОВ FLT3 И NPM1 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ И ВЛИЯНИЕ МУТАЦИИ FLT3-ITD НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С НОРМАЛЬНЫМ КАРИОТИПОМ


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования. Оценка распространенности мутаций генов FLT3 и NPM1, а также влияния мутации FLT3-ITD на выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).
Материалы и методы. Исследовали ядросодержащие клетки костного мозга и крови 43 больных ОМЛ. Использовали метод полимеразной цепной реакции тотальной геномной ДНК.
Результаты. Мутации FLT3-ITD, FLT3-TKD и NPM1 были обнаружены у 16 (37,2%) больных. Всего были выявлены 19 мутаций: 8 - FLT3-ITD, 5 - FLT3-TKD и 6 в гене NPM1. У 13 больных были выявлены одиночные повреждения генов: у 6 (13,9%) - FLT3-ITD, у 4 (9,3%) - FLT3-TKD и у 3 (7%) - NPM1. У 3 (7%) пациентов определялись 2 мутации одновременно: у 2 (4,7%) - в гене NPM1 и FLT3-ITD и у 1 (2,3%) - в гене NPM1 и FLT3-TKD. Медиана общей продолжительности жизни больных ОМЛ с нормальным кариотипом и генотипами FLT3-ITD-/NPM1- и FLT3-ITD+/NPM1- составила 17,3 мес против 8 мес (p = 0,069); а бессобытийной (БПЖ) - 11 мес против 5 мес (p = 0,026). В однофакторном анализе установлено негативное влияние мутации FLT3-ITD на БПЖ.
Заключение. Полученные данные позволяют выделять больных ОМЛ с нормальным кариотипом и генотипом FLT3-ITD+/NPM1- в группу неблагоприятного прогноза.

Об авторах

Ирина Степановна Мартынкевич

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Email: genetics.spb@mail.ru
канд. биол. наук, вед. науч. сотр., ФГУ РНИИГТ ФМБА, тел.: 8-812-717-44-66; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Сергей Васильевич Грицаев

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

д-р мед. наук, вед. науч. сотр; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Михаил Викторович Москаленко

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

мл. науч. сотр; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Марина Петровна Иванова

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

науч. сотр; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Василиса Юрьевна Аксенова

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

мл. науч. сотр; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Софья Александровна Тиранова

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

врач клинической лабораторной диагностики, клинико-диагностическая лаб; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Кудрат Мугутдинович Абдулкадыров

Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

д-р мед. наук, проф., рук. клинического отд-ния "Гематология"; Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

I S Martynkevich

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

S V Gritsayev

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

M V Moskalenko

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

M P Ivanova

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

V Yu Aksenova

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

S A Tiranova

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

K M Abdulkadyrov

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Russian Research Institute of Hematology and Transfusion, Federal Biomedical Agency

Список литературы

  1. Dohner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. In: Hematology (American Society Hematol. Education. Program). Pavia; 2007. 412-419.
  2. Mrozek K., Marcucci G., Paschka P. et al. Clinical relevance of mutations and gene-expression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007; 109(2): 431-448.
  3. Грицаев С. В., Мартынкевич И. С., Иванова М. П. и др. Целесообразность изучения FLT3, RAS и WT1 онкогенов у больных острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим лейкозом. Вестн. гематол. 2007; 3: 27-45.
  4. Kottaridis P. D., Gale R. E., Frew M. E. et al. The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12. Blood 2001; 98(6): 1752-1759.
  5. Schnittger S., Schoch C., Dugas M. et al. Analysis of FLT3 length mutation in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 2002; 100(1): 59-66.
  6. Yamamoto Y., Kiyoi H., Nakano Y. et al. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood 2001; 97(8): 2434-2439.
  7. Thiede C., Koch S., Creutzig E. et al. Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 2006; 107(10): 4011-4020.
  8. Falini B., Meccici C., Tiacci E. et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with normal karyotype. N. Engl. J. Med. 2005; 352(3): 254-266.
  9. Bacher U., Kern W., Schnittger S. et al. Population-based age-specific incidences of cytogenetic subgroups of acute myeloid leukemia. Haematologica 2005; 90(11): 1502-1510.
  10. Schlenk R., Krauter J., Frohling S. et al. Postremission therapy with an allogeneic transplantation from an HLA-matched family donor seems to overcome the negative prognostic impact of FLT3-ITD in younger patients with acute myeloid leukemia exhibiting a normal karyotype. Blood 2005; 106(11): Abstr. 662a.
  11. Thiede C., Steudel C., Mohr B. et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 2002; 99(12): 4326-4335.
  12. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114(5): 937-951.
  13. Slovak M. L., Kopecky K. J., Cassileth P. A. et al. Karyotypic analysis predicts outcome of permission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Croup study. B1ood 2000; 96(13): 4075-4083.
  14. Kiyoi H., Naoe T., Nakano Yasuyuki et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood 1999; 93(9): 3074-3080.
  15. Blum W. Post-remission therapy in acute myeloid leukemia: what should I do now? Haematologica 2008; 93(6): 801-805.
  16. Kottaridis P. D., Gale R. E., Langabeer S. E. et al. Studies of FLT3 mutations in paired presentation and relapse samples from patients with acute myeloid leukemia: implications for the role of FLT3 mutations in leukemogenesis, minimal residual disease detection, and possible therapy with FLT3 inhibitors. Blood 2002; 100(7): 2393-2398.
  17. Schnittger S., Kern W., Tschulik C. et al. Minimal residual disease levels assessed by NPM1 mutation-specific PQ-PCR provide important information in AML. Blood 2009; 114(11): 2220-2231.
  18. Boissel N., Cayuela J. M., Preudhomme C. et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem repeat in patients with de novo acute myeloid leukemia treated with reinforced courses of chemotherapy. Leukemia 2002; 16(9): 1699-1704.
  19. Rausei-Mills V., Chang K. L., Gaal K. K. et al. Aberrant expression of CD7 in myeloblasts is highly associated with de novo acute myeloid leukemias with FLT/ITD mutation. Am. J. Clin. Pathol. 2008; 129(4): 624-629.
  20. Rombouts E. J. C., Pavic B., Lowenberg B., Ploemacher R. E. Relation between CXCR-4 expression, Flt3 mutations, and unfavorable prognosis of adult acute myeloid leukemia. Blood 2004; 104(2): 550-557.
  21. Kayser S., Schlenk R. F., Londono M. C. et al. Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome. Blood 2009; 114(12): 2386-2392.
  22. Hess C. J., Feller N., Denkers F. et al. Correlation of minimal residual disease cell frequency with molecular genotype in patients with acute myeloid leukemia. Haematologica 2009; 94(1): 46-53.
  23. Lowenberg B., Ossenkoppele G. J., van Putten W. et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2009; 361(13): 1235-1248.
  24. Frohllng S., Schlenk R. F., Breitruck J. et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002; 100(13): 4372-4380.
  25. Santamaria C. M., Chillon M. C., Garcia-Sanz R. et al. Molecular stratification model for prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood 2009; 114(1): 148-152.

© ООО "Консилиум Медикум", 2010

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах