Efficacy and predictors of response to somatostatin analogues in patients with ectopic ACTH syndrome

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To study the immediate efficacy, tolerability and predictors of response to prolonged-acting somatostatin analogues (SSAs) in patients with ectopic ACTH syndrome (EAS).

Materials and methods. A multicenter, observational study with a retrospective analysis. The effectiveness of treatment was evaluated every 12–24 weeks by the activity of hypercortisolism, clinical symptoms of the disease, control of tumor growth. Patients were conditionally divided into “responders” and “non-responders” at time points of 6, 12 and 24 months. Radiological efficacy was performed according to the RECIST 1.1. Statistical data processing was carried out by using IBM SPSS Statistics 23.

Results. The study included 46 patients (26 women, 20 men). The median follow-up period was 71 months [32; 122]. Localized tumor process (T1-3N0M0) – in 19 (41.3%) patients, locally widespread (T1-3N1M0, T4N0-1M0) – in 15 (32.6%), generalized (T1-4N0-1M1) – in 12 (26.1%) cases. Surgical treatment was performed in 33 (71.7%) patients. SSAs were the first-line therapy for all 46 patients. The average duration of SSAs use was 34 months (Me 27.5 [13.8; 41]). Dose escalation was required in 39.4% cases, the period before the first dose escalation was on average 9 months. 13 (48.1%) patients achieved drug-induced remission of the disease. Normalization of cortisol in 24hUFC or its decrease ≥50% from the baseline level by the 6th month of treatment was achieved in 46.4%, by the 12th month – in 61.9%, “eluding” from the effect of therapy was observed in 3 patients. Objective response was evaluated in 30 patients. There was no complete response to the treatment. In 4 (13.3%) cases – a partial response, in 15 (50%) – disease stabilization, in 11 (36.7%) – disease progression. The best therapeutic efficacy of SSAs is associated with bronchial NET (HR 0.078, 95% CI 0.010–0.633; p=0.017), and resistance to treatment is associated with negative expression of SSTR5 (HR 6.532, 95% CI 1.019–41.878; p=0.048).

Conclusion. SSAs are the drugs of choice for the first-line treatment of patients with EAS, allowing for long-term effective control of hypercortisolism and tumor progression in more than 60% of patients. Significant factors determining the response to SSAs after 6 months of treatment are expression status of SSTR5 and NET localization.

About the authors

Olga O. Golounina

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: olga.golounina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2320-1051

клин. ординатор

Russian Federation, Moscow

Zhanna E. Belaya

Endocrinology Research Centre

Email: jannabelaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6674-6441

д-р мед. наук, проф. каф. эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, зав. отд-нием остеопороза и остеопатии

Russian Federation, Moscow

Alla A. Markovich

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: a-markovich@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5548-1724

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. поликлинического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Liudmila Y. Rozhinskaya

Endocrinology Research Centre

Email: lrozhinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7041-0732

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд-ния остеопороза и остеопатии

Russian Federation, Moscow

Galina A. Mel`nichenko

Endocrinology Research Centre

Email: teofrast2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5634-7877

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования, зам. дир. Центра по научной работе

Russian Federation, Moscow

Natalia G. Mokrysheva

Endocrinology Research Centre

Email: mokrisheva.natalia@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0002-9717-9742

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. персонализированной и трансляционной медицины, дир.

Russian Federation, Moscow

Ivan I. Dedov

Endocrinology Research Centre

Email: dedov@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0002-8175-7886

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., президент

Russian Federation, Moscow

References

  1. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации. Терапевтический архив. 2021;93(10):1171-8 [Golounina OO, Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, et al. Clinical and laboratory characteristics and results of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine tumors of various localization. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(10):1171-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2021.10.201102
  2. Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Предикторы выживаемости пациентов C АКТГ-эктопированным синдромом. Проблемы эндокринологии. 2022;68(6):30-42 [Golounina ОО, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Survival predictors in patients with ectopic acth syndrome. Problems of Endocrinology. 2022;68(6):30-42 (in Russian)]. doi: 10.14341/probl13144
  3. Sathyakumar S, Paul TV, Asha HS, et al. Ectopic Cushing Syndrome: A 10-Year Experience from a Tertiary Care Center in Southern India. Endocr Pract. 2017;23(8):907-14. doi: 10.4158/EP161677.OR
  4. Пикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., и др. Особенности подготовки и хирургических аспектов лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями легких. Эндокринная хирургия. 2021;15(2):4-12 [Pikunov MY, Pechetov AA, Golounina OO, et al. Features of preparation and surgical aspects of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Endocrine Surgery. 2021;15(2):4-12 (in Russian)]. doi: 10.14341/serg12721
  5. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):371-7. doi: 10.1210/jc.2005-1542
  6. Моисеенко Ф.В., Артамонова Е.В., Горбунова В.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных неоплазий легких и тимуса. Злокачественные опухоли. 2022;12(3s2-1):81-93 [Moiseyenko FV, Artamonova EV, Gorbunova VA, et al. Prakticheskiie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu neiroendokrinnykh neoplazii legkikh i timusa. Zlokachestvennyie Opukholi. 2022;12(3s2-1):81-93 (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-81-93
  7. Pavel M, O’Toole D, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-85. doi: 10.1159/000443167
  8. Zhang D, Lu L, Zhu H-J, et al. Somatostatin Treatment for Ectopic ACTH Syndrome due to Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Review of the Literature. Int J Endocrinol. 2022;2022:1-10. doi: 10.1155/2022/6283706
  9. Трякин А.А., Бесова Н.С., Волков Н.М., и др. Общие принципы проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-1):28-41 [Tryakin AA, Besova NS, Volkov NM, et al. Obshchiie printsipy provedeniia protivoopukholevoi lekarstvennoi terapii. Zlokachestvennyie Opukholi. 2023;13(3s2-1):28-41 (in Russian)]. doi: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-28-41
  10. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol. 2017;134(4):521-35. doi: 10.1007/s00401-017-1769-8
  11. WHO Classification of Tumours Editorial Board 2019a WHO Classification of Tumours. Breast Tumors. Lyon, France: IARC Press.
  12. Rindi G, Klimstra DS, Abedi-Ardekani B, et al. A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Modern Pathol. 2018;31(12):1770-86. doi: 10.1038/s41379-018-0110-y
  13. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55.
  14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026
  15. Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, et al. Expression of somatostatin receptor types 1–5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors: A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch. 2002;440(5):461-75. doi: 10.1007/s00428-002-0609-x
  16. Kwekkeboom DJ, Kam BL, van Essen M, et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocr-Related Cancer. 2010;17(1):53-73. doi: 10.1677/ERC-09-0078
  17. De Herder WW. When and How to Use Somatostatin Analogues. Endocrinology and Metab Clin North Am. 2018;47(3):549-55. doi: 10.1016/j.ecl.2018.04.010
  18. De Bruin C, Feelders RA, Waaijers AM, et al. Differential regulation of human dopamine D2 and somatostatin receptor subtype expression by glucocorticoids in vitro. J Mol Endocrinol. 2009;42(1):47-56. doi: 10.1677/JME-08-0110
  19. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169-88. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04174.x
  20. Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients With Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report From the PROMID Study Group. JCO. 2009;27(28):4656-63. doi: 10.1200/JCO.2009.22.8510
  21. Caplin ME, Ruszniewski PB, Pavel ME, et al. Progression-free survival (PFS) with lanreotide autogel/depot (LAN) in enteropancreatic NETs patients: The CLARINET extension study. JCO. 2014;32(15_suppl):4107. doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.4107

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Cortisol levels of in the daily urine during the treatment with long-acting somatostatin analogue (SSA) at 6 months (n=28) and 12 months (n=21) in the "responder" and "non-responder" groups.

Download (76KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Change over time of ACTH during SSA treatment in the of "responders" and “non-responder" groups.

Download (79KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Change over time of ACTH during SSA treatment in patients with a history of bilateral adrenalectomy before SSA treatment.

Download (70KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».