A Deep Learning Approach to Predict Histone Variant Effects on Nucleosome Stability

Capa

Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Somente assinantes

Resumo

Histones play a key role in chromatin organization and gene regulation by modulating nucleosome stability and DNA accessibility. Different histone variants can alter the packing density of DNA and affect cell function. This study demonstrates the successful application of the developed ProBAN neural network to predict the affinity of protein-protein interactions, which can be used to assess the effect of various histone variants on the stability of nucleosomes. It has been shown that the incorporation of histone variants into the nucleosome can stabilize or destabilize the structure of the histone octamer through altered patterns of intermolecular interactions. In particular, replacement histone variants H2A.Z, TSH2A.1-TSH2B.1 (in the form of a dimer) and H3.3 form more stable structures inside the nucleosome than canonical histones, while other variants such as TSH2A.1, TSH2B.1 (separately) and H3.6, demonstrated less stable interactions. The observed differences may explain how cells regulate genes in specialized tissues or during development. These results demonstrate the effect of histone sequence variations on the stability of nucleosomes, which is important for the regulation of transcription and epigenetic mechanisms. The ProBAN algorithm has demonstrated high prediction accuracy, representing a valuable tool for further studying the effect of histone variants on chromatin functioning and disease development.

Sobre autores

E. Bogdanova

Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

A. Chernukhin

Mendeleev University of Chemical Technology of Russia

Faculty of Digital Technologies and Chemical Engineering Moscow, Russia

A. Matyushevskaya

Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

V. Novoseletsky

Shenzhen MSU-BIT University

Faculty of Biology Moscow, Russia

G. Komarova

Faculty of Physics, Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

A. Shaytan

Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University; Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences

Email: shaytan_ak@mail.bio.msu.ru
Moscow, Russia; Moscow, Russia

Bibliografia

  1. Pepenella S., Murphy K. J., and Hayes J. J. Intra- and inter-nucleosome interactions of the core histone tail domains in higher-order chromatin structure. Chromosoma, 123 (1), 3–13 (2014). doi: 10.1007/s00412-013-0435-8
  2. Chang H. W., Feofanov A. V., Lyubitelev A. V., Armeev G. A., Kotova E. Y., Hsieh F. K., Kirpichnikov M. P., Shaytan A. K., and Studitsky V. M. N-Terminal tails of histones H2A and H2B differentially affect transcription by RNA polymerase II in vitro. Cells, 11 (16), 2475 (2022). doi: 10.3390/cells11162475
  3. Kulaeva O., Gaykalova D., Pestov N., and Studitsky V. M. Mechanism of chromatin remodeling and recovery during passage of RNA polymerase II. Nat. Struct. Mol. Biol., 16 (12), 1272–1278 (2009). doi: 10.1038/nsmb.1689
  4. Luger K., Mader A. W., Richmond R. K., Sargent D. F., and Richmond T. J. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature, 389 (6648), 251–260 (1997). doi: 10.1038/38444
  5. Kamakaka R. T. and Biggins S. Histone variants: deviants? Genes Dev., 19 (3), 295–310 (2005). doi: 10.1101/gad.1272805
  6. Shi X., Fedulova A. S., Kotova E. Y., Maluchenko N. V., Armeev G. A., Chen Q., Prasanna C., Sivkina A. L., Feofanov A. V., Kirpichnikov M. P., Nordenskiold L., Shaytan A. K., and Studitsky V. M. Histone tetrasome dynamics affects chromatin transcription. Nucl. Acids Res., 53 (8), gkat356 (2025). doi: 10.1093/nar/gkat356
  7. Talbert P. B. and Henikoff S. Histone variants at a glance. J. Cell Sci., 134 (4), jcs244749 (2021). doi: 10.1242/jcs.244749
  8. Talbert P. B. and Henikoff S. Histone variants–ancient wrap artists of the epigenome. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 11 (4), 264–275 (2010). doi: 10.1038/nrm2861
  9. Tachiwana H., Kagawa W., Shiga T., Osakabe A., Miya Y., Saito K., Hayashi-Takanaka Y., Oda T., Sato M., Park S. Y., Kimura H. and Kurumizaka H. Crystal structure of the human centromeric nucleosome containing CENP-A. Nature, 476 (7359), 232–235 (2011). doi: 10.1038/nature10258
  10. Szenker E., Ray-Gallet D., and Almouzni G. The double face of the histone variant H3.3. Cell Res., 21 (3), 421–434 (2011). doi: 10.1038/cr.2011.14
  11. Hirano R., Arimura Y., Kujirai T., Shibata M., Okuda A., Morishima K., Inoue R., Sugiyama M., and Kurumizaka H. Histone variant H2A-B-H2B dimers are spontaneously exchanged with canonical H2A-H2B in the nucleosome. Commun. Biol., 4 (1), 191 (2021). doi: 10.1038/s42003-021-01707-z
  12. Kniazeva A. S., Armeev G. A., and Shaytan A. K. H2A-H2B Histone dimer plasticity and its functional implications. Cells, 11 (18), 2837 (2022). doi: 10.3390/cells11182837
  13. El Kennani S., Adrait A., Permiakova O., Hesse A. M., Ialy-Radio C., Ferro M., Brun V., Cocquet J., Govin J., and Pflieger D. Systematic quantitative analysis of H2A and H2B variants by targeted proteomics. Epigenetics Chromatin, 11 (1), 2 (2018). doi: 10.1186/s13072-017-0172-y
  14. Klein R. H. and Knoepfler P. S. Knockout tales: the versatile roles of histone H3.3 in development and disease. Epigenetics Chromatin, 16 (1), 38 (2023). doi: 10.1186/s13072-023-00512-8
  15. Darzynkiewicz Z. and Carter S. P. Thermal stability of nucleosomes studied in situ by flow cytometry: effect of ionic strength and n-butyrate. Exp. Cell Res., 180 (2), 551–556 (1989). doi: 10.1016/0014-4827(89)90082-7
  16. Berryhill C. A., Doud E. H., Hanquier J. N., Smith-Kinnaman W. R., McCourry D. L., Mosley A. L., and Cornett E. M. Protein thermal stability changes induced by the global methylation inhibitor 3-deazaneplanocin A (DZNep). Biomolecules, 14 (7), 817 (2024). doi: 10.3390/biom14070817
  17. Toth K., Gansen A., Hetey S., Szekvölgyi L., Nordenskiold L., and Langowski J. How histone modifications change nucleosome stability – FRET studies on single molecules and in bulk. Microsc. Microanal., 20 (S3), 1204–1205 (2014). doi: 10.1017/S1431927614007752
  18. Bogdanova E. A. and Novoseletsky V. N. ProBAN: Neural network algorithm for predicting binding affinity in protein-protein complexes. Proteins, 92 (9), 1127–1136 (2024). doi: 10.1002/prot.26700
  19. Liang X., Shan S., Pan L., Zhao D., He F., Liu Y., Li D., Jiang H., Huang L., Cai Y., Li G., Wang D., and Li H. Structural basis of H2A-Z recognition by SRCAP chromatin-remodeling subunit YL1. Nat. Struct. Mol. Biol., 23 (4), 317–323 (2016). doi: 10.1038/nsmb.3190
  20. Latrick C. M., Marek M., Ouararhni K., Papin C., Stoll I., Ignatyeva M., Oudet P., Hamiche A., Dimitrov S., and Romier C. Molecular basis and specificity of H2A-Z-H2B recognition and deposition by the histone chaperone YL1. Nat. Struct. Mol. Biol., 23 (4), 309–316 (2016). doi: 10.1038/nsmb.3189
  21. Hu Q., Botuyan M. V., Cui G., Zhao D., and Mer G. Mechanisms of Ubiquitin-Nucleosome Recognition and Regulation of 53BP1 Chromatin Recruitment by RNF168/169 and RAD18. Mol. Cell, 66 (4), 473–487.e9 (2017). doi: 10.1016/j.molcel.2017.04.009
  22. Huang Y., Sun L., Pierrakeas L., Trieu T., He H., Dai L., Wang Y., Zhang Z., Shan C., Pan L., Wang P., Zhou Z., Li W., and Wu C. Role of a DEF/T motif in histone H2A-H2B recognition and nucleosome editing. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117 (7), 3543–3550 (2020). doi: 10.1073/pnas.1914313117
  23. Padavanni A., Sarkar P., Kim S.J., Cagatay T., Ji W., Flores S. K., Mackintosh S. G., Byrum S. D., Taverna S. D., Tackett A. J., Ranjan A., and Prasanth K. V. Importin-9 wraps around the H2A-H2B core to act as nuclear importer and histone chaperone. Elife, 8, e43630 (2019). doi: 10.7554/eLife.43630
  24. Luo Q., Wang B., Wu Z., Shang Z., Jiang Y., Luan Y., Wang Y., Wang H., Liu S., Wang Y., Zhang Z., Li G., and Wu C. NAPI-Related Protein 1 (NRP1) has multiple interaction modes for chaperoning histones H2A-H2B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117 (48), 30391–30399 (2020). doi: 10.1073/pnas.2011089117
  25. Wang Y., Liu S., Sun L., Liu S., Li W., and Wu C. Structural insights into histone chaperone Chz1-mediated H2A-Z recognition and histone replacement. PLoS Biol., 17 (5), e3000277 (2019). doi: 10.1371/journal.pbio.3000277
  26. Chen J., Lu Z., Gong W., Chen S., Li J., Wu Y., Wang Y., Hu J., Huang L., Tan M., Luo S., Li G., Li M., and Zhou X. Epstein-Barr virus protein BKRF4 restricts nucleosome assembly to suppress host antiviral responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 119 (37), e2203782119 (2022). doi: 10.1073/pnas.2203782119
  27. Ishiyama S., Nishiyama A., Saeki Y., Moritsugu K., Morimoto D., Yamaguchi L., Arai N., Matsumura R., Kawakami T., Mishima Y., Hojo H., Shirakawa M., Tanaka S., Ikegami T., Tajima S., Oda T., Sato M., Hirano T., Toga J., Wolberger C., Senda T., Nakanishi M., Kato H., Kojima H., Fukuyama T., Arita K., Noma K.I., Obuse C., Kihara H., Terawaki S., Sato M., Kobayashi A., Kikuchi A., Goto Y., Martens J. H. A., Kimura H., Ohkawa Y., Suetake I., Tsumoto K., and Tajima S. Structure of the Dnmt1 reader module complexed with a unique two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals the basis for DNA methylation maintenance. Mol. Cell, 68 (2), 350–360.e7 (2017). doi: 10.1016/j.molcel.2017.09.037
  28. Korntner-Vetter M., Lefevre S., Hu X.W., George R., and Singleton M. R. Subunit interactions and arrangements in the fission yeast Mis16-Mis18-Mis19 complex. Life Sci. Alliance, 2 (4), e201900408 (2019). doi: 10.26508/lsa.201900408
  29. Hammond C. M., Bao H., Hendriks I.A., Carraro M., Garcia-Nieto A., Liu Y., Reverón-Gomez N., Spanos C., Chen L., Rappsilber J., Nielsen M. L., Patel D. J., and Groth A. DNAJC9 integrates heat shock molecular chaperones into the histone chaperone network. Mol. Cell, 81 (12), 2533–2548.e9 (2021). doi: 10.1016/j.molcel.2021.03.041
  30. Guillemette B. and Gaudreau L. Reuniting the contrasting functions of H2A.Z. Biochem. Cell Biol., 84 (4), 528–535 (2006). doi: 10.1139/o06-077
  31. Henikoff S. and Smith M. M. Histone variants and epigenetics. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 7 (1), a019364 (2015). doi: 10.1101/cshperspect.a019364
  32. Venkatesh S. and Workman J. L. Histone exchange, chromatin structure and the regulation of transcription. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 16 (3), 178–189 (2015). doi: 10.1038/nrm3941
  33. Abbott D. W., Ivanova V. S., Wang X., Bonner W. M., and Ausio J. Characterization of the stability and folding of H2A-Z chromatin particles: implications for transcriptional activation. J. Biol. Chem., 276 (45), 41945–41949 (2001). doi: 10.1074/jbc.M108217200
  34. Chen P., Zhao J., Wang Y., Wang M., Long H., Liang D., Huang L., Wen Z., Li W., Li X., Feng H., Zhao H., Zhu P., Li M., and Li G. H3.3 actively marks enhancers and primes gene transcription via opening higher-ordered chromatin. Genes Dev., 27 (19), 2109–2124 (2013). doi: 10.1101/gad.222174.113
  35. Kim J., Wei S., Lee J., Yue H., and Lee T.H. Single-molecule observation reveals spontaneous protein dynamics in the nucleosome. J. Phys. Chem., 120 (34), 8925–8931 (2016). doi: 10.1021/acs.jpcb.6b06235
  36. Osakabe A., Lorkovic Z.J., Kobayashi W., Tachiwana H., Yelagandula R., Kurumizaka H., and Berger F. Histone H2A variants confer specific properties to nucleosomes and impact on chromatin accessibility. Nucl. Acids Res., 46 (15), 7675–7685 (2018). doi: 10.1093/nar/gky540
  37. Rudnizky S., Bavly A., Malik O., Pnueli L., Melamed P. and Kaplan A. H2A.Z controls the stability and mobility of nucleosomes to regulate expression of the LH genes. Nat. Commun., 7, 12958 (2016). doi: 10.1038/ncomms12958
  38. Dai L., Xiao X., Pan L., Shi L., Xu N., Zhang Z., Feng X., Ma L., Dou S., Wang P., Zhu B., Li W., and Zhou Z. Recognition of the inherently unstable H2A nucleosome by Swc2 is a major determinant for unidirectional H2A-Z exchange. Cell Rep., 35 (8), 109183 (2021). doi: 10.1016/j.celrep.2021.109183
  39. Contrepois K., Coudereau C., Benayoun B. A., SchulerN., Roux P. F., Bischof O., Courbeyrette R., Carvalho C., Thuret J. Y., and Ma Z. Histone variant H2A-J accumulates in senescent cells and promotes inflammatory gene expression. Nat. Commun., 8, 14995 (2017). doi: 10.1038/ncomms14995
  40. Isermann A., Mann C., and Rube C. E. Histone variant H2A-J marks persistent DNA damage and triggers the secretory phenotype in radiation-induced senescence. Int. J. Mol. Sci., 21 (23), 9130 (2020). doi: 10.3390/ijms21239130
  41. Rube C. E., Baumert C., Schuler N., Isermann A., Schmal Z., Glanemann M., Mann C., and Scherthan H. Human skin aging is associated with increased expression of the histone variant H2A-J in the epidermis. NPJ Aging Mech. Dis., 7 (1), 7 (2021). doi: 10.1038/s41514-021-00060-z
  42. Tanaka H., Sato S., Koyama M., Kujirai T., and Kurumizaka H. Biochemical and structural analyses of the nucleosome containing human histone H2A-J. J. Biochem., 167 (4), 419–427 (2020). doi: 10.1093/jb/mvz109
  43. Tanaka Y., Tawaramoto-Sasamuma M., Kawaguchi S., Ohta T., Yoda K., Kurumizaka H., and Yokoyama S. Expression and purification of recombinant human histones. Methods, 33 (1), 3–11 (2004). doi: 10.1016/j.ymeth.2003.10.024
  44. Luger K., Rechsteiner T. J., and Richmond T. J. Preparation of nucleosome core particle from recombinant histones. Methods Enzymol., 304, 3–19 (1999). doi: 10.1016/s0076-6879(99)04003-3
  45. Cheung W. L., Ajiro K., Samejima K., Kloc M., Cheung P., Mizzen C. A., Beeser A., Etkin L. D., Chernoff J., Earnshaw W. C., and Allis C. D. Apoptotic phosphorylation of histone H2B is mediated by mammalian sterile twenty kinase. Cell, 113 (4), 507–517 (2003). doi: 10.1016/s0092-8674(03)00355-6
  46. Nusinow D. A., Sharp J. A., Morris A., Salas S., Plath K., and Panning B. The histone domain of macroH2A1 contains several dispersed elements that are each sufficient to direct enrichment on the inactive X chromosome. J. Mol. Biol., 371 (1), 11–18 (2007). doi: 10.1016/j.jmb.2007.05.063
  47. Shinagawa T., Takagi T., Tsukamoto D., Tomaru C., Huynh L. M., Sivaraman P., Kumarevel T., Inoue K., Nakato R., Katou Y., Sado T., Takahashi S., Ogura A., Shirahige K., and Ishii S. Histone variants enriched in oocytes enhance reprogramming to induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell, 14 (2), 217–227 (2014). doi: 10.1016/j.stem.2013.12.015
  48. Urahama T., Horikoshi N., Osakabe A., Tachiwana H., and Kurumizaka H. Structure of human nucleosome containing the testis-specific histone variant TSH2B. Acta Crystallogr. F Struct. Biol. Commun., 70 (Pt 4), 444–449 (2014). doi: 10.1107/S2053230X14004695
  49. Thakar A., Gupta P., Ishibashi T., Finn R., Silva-Moreno B., Uchiyama S., Fukui K., Tomschik M., Ausio J., and Zlatanova J. H2A.Z and H3.3 histone variants affect nucleosome structure: biochemical and biophysical studies. Biochemistry, 48 (46), 10852–10857 (2009). doi: 10.1021/bi901129e
  50. Kosarim N. A., Fedulova A. S., Shariafetdinova A. S., Armeev G. A., and Shaytan A. K. Molecular Dynamics Simulations of Nucleosomes Containing Histone Variant H2A.J. Int. J. Mol. Sci., 25 (22), 12136 (2024). doi: 10.3390/ijms252212136

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».